一种立福康唑中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于涉及药物技术领域，尤其涉及一种立福康唑中间体的制备方法，其包括以下步骤：D，L‑乳酸甲酯、吗啉、3,4‑二氢吡喃反应，再与2,4‑二氟溴苯的格式试剂反应制得化合物Ⅲ；化合物Ⅲ在催化剂B L‑薄荷醇和三苯基膦催化下，经不对称的科尔柴可夫斯基反应得到手性化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与1,2,4‑三氮唑反应，再脱水成环，得到立福康唑关键中间体化合物Ⅴ，本发明专利技术使用D，L‑乳酸甲酯，通过加入催化剂诱导产生手性中心，极大的降低了反应的原材料成本，且收率高，纯度高，易控，适合工业化生产。

Method for preparing intermediate of albendazole

The present invention relates to the technical field of medicine, in particular relates to a preparation method of Li Fu conazole intermediate, which comprises the following steps: D, L, 3,4, lactic acid methyl morpholine two hydrogen reaction with 2,4 pyran, two fluorine - Grignard reagent prepared compound; compounds in catalyst B L menthol and three phenyl phosphine catalyzed by chiral compounds obtained by Kerr Tchaikovsky IV asymmetric reaction; compound IV and 1,2,4 three triazole dehydration reaction, cyclization, Li Fukang was a key intermediate compound V, the invention uses the D, L methyl lactate, produced by adding a catalyst induced by the chiral center, great the reaction reduces the costs of raw materials, high yield, high purity, easy to control, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种立福康唑中间体的制备方法
本专利技术属于涉及药物
，尤其涉及一种立福康唑中间体的制备方法。
技术介绍
立福康唑的化学结构与氟康唑及伏立康唑相似,该药生物利用度高，半衰期长，抗菌谱广；可以口服；对念珠菌，包括克柔念珠菌和热代念珠菌，新生隐球菌、曲霉、塞多孢子菌和暗色真菌有良好抑制作用，对于镰刀菌和接合菌有中度抑制活性，市场前景较好。其关键中间体结构如下所示：黄汉忠等在赤式-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的合成中，采用溴代丙酰溴与二氟苯酰基化反应，然后用羟基将溴取代后，再进行科尔柴可夫斯基反应得到产品，但苏式与赤式之比在15∶1左右，手性纯度过低，无法得到高手性纯度的产品，且在反应中使用了氢化钠做为拔氢试剂，不适合大规模生产。WO9839305和WO2005014583中均以R-乳酸甲酯为原料，另一个手性中心为诱导产生，最终产品的手性纯度过度依赖于R-乳酸甲酯的手性纯度，而反应步骤长，中间体又部分发生构型转换，导致终产品手性纯度降低。原材料价格昂贵，而产品ee值却降低，不适合工业化生产。综上，考虑到上述制备方法存在的缺陷，本专利技术提供了一种立福康唑中间体的制备方法，以弥补上述方法的不足，满足立福康唑中间体的工业化生产需求。
技术实现思路
针对上述所存在的问题本专利技术所要解决的技术问题是提供一种操作简便，收率高，手性纯度高，适用于工业化生产的立福康唑中间体的制备方法。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种立福康唑中间体的制备方法，包括以下步骤：A、将D，L-乳酸甲酯、吗啉、3,4-二氢吡喃与催化剂A，通过一锅法制备得到化合物Ⅰ，其反应方程式为：B、将2,4-二氟溴苯与镁在四氢呋喃溶剂中反应得到化合物Ⅱ，其反应方程式为：C、将步骤A得到的化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在无水无氧条件下反应得到化合物Ⅲ，所述化合物Ⅲ结构式为D、将步骤C得到的化合物Ⅲ与三甲基碘化亚砜在有机溶剂中，碱和催化剂B存在条件下，反应得到化合物Ⅳ，其反应方程式：E、将步骤D反应得到的化合物Ⅳ与1,2,4-三氮唑反应，经缚酸剂、甲磺酰氯脱水后，制得立福康唑中间体化合物Ⅴ，其反应方程式为:进一步，在步骤A中，所述催化剂A为甲苯磺酸吡啶盐，其D，L-乳酸甲酯与催化剂A摩尔比为＝1:(0.01-0.1)，将摩尔比控制在该范围，其目的是达到最佳反应效果，若催化剂用量小于1％，则会出现原料反应不完全的情况，影响产品纯度和收率；若高于10％，则会造成催化剂浪费，且会导致其他杂质的产生。进一步，在步骤A中，所述D，L-乳酸甲酯、吗啉与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1：(1-1.1)：(1-1.1)。进一步，在步骤C中，所述反应温度控制在-10-30℃。进一步，在步骤D中，所述催化剂B为三苯基膦与L-薄荷醇所组成的混合物，其化合物Ⅲ、三苯基膦与L-薄荷醇摩尔比为1:(0.01-0.2)：(0.01-0.2)。进一步，在步骤D中，所述化合物Ⅲ与三甲基碘化亚砜摩尔比为1：(1-1.2)。进一步，在步骤D中，所述碱为氢氧化锂、碳酸锂中的一种或几种，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、正己烷、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。进一步，在步骤D中，所述反应温度为-30-30℃，反应时间为10-30h。进一步，在步骤E中，所述化合物Ⅳ与1,2,4-三氮唑摩尔比为1：(1-1.2)，所述反应温度控制在-30-30℃，所述缚酸剂为三乙胺、二甲胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。一种立福康唑中间体的制备方法采用上述反应步骤制得立福康唑中间体。本专利技术的有益效果是：提供了一种立福康唑中间体的制备方法，其通过不对称的催化反应，完成了含两个手性碳的手性化合物的合成，得到的化合物手性纯度高，同时避免了使用昂贵的手性原料，此反应原料易得，操作简便，收率高，手性纯度高，适用于工业化生产。附图说明图1为本专利技术实施例1产品质谱图；图2为本专利技术实施例2产品质谱图；图3为本专利技术产品核磁共振图；具体实施方式以下对本专利技术的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。实施例1在1L三口瓶中加入100gTHF、100g(0.96mol)乳酸甲酯，12g(48mmol)对甲苯磺酸吡啶盐，滴入86.2g(1.0mol)吗啉，滴毕体系为无色澄清透明，PH＝10，控温10℃搅拌3h，保温搅拌毕，取样测GC(乳酸甲酯＜1％)，将体系降温至5℃，继续滴入84g(1mol)3，4-二氢吡喃，滴毕控温10℃搅拌15h(GC检测中间体＜3％)，保温毕，向反应液中加入300g二氯甲烷，反应液依次用200g质量分数为5％的稀盐酸洗涤1次，200g质量分数为5％碳酸氢钠溶液洗涤1次，分液，有机相依次加入无水硫酸钠和分子筛干燥至水含量＜1000ppm。脱除溶剂得到221.6g淡黄色油状物化合物Ⅰ，收率95％，GC纯度98％，加入200gTHF待用。在2L三口瓶中加入24.4g(1.01mol)镁屑，400gTHF，1粒碘粒做引发剂，内温20℃，滴加2，4-二氟溴苯，并用吹风机加热体系，内温40℃，镁屑上有气泡冒出，反应引发，降温至内温25℃，继续滴加剩余的2，4-二氟溴苯，约0.5h滴加完毕，共滴入207.2g(1.07mol)2，4-二氟溴苯，并在25℃保温1h，保温毕，滴加化合物Ⅰ的THF溶液，滴加过程几乎不放热，15min加毕，并保温20min，保温毕，将体系转至500ml恒压滴液漏斗中，慢慢滴入装有600g10％的盐酸溶液的5L三口瓶，淬灭反应，淬灭温度控制在5℃，淬灭完毕，保温搅拌0.5h，补加600g乙酸乙酯，分液，有机相再用300g自来水洗1次，分液，有机相加入100g无水硫酸钠干燥2h，过滤除去干燥剂，溶液旋干(0.09Mpa，50℃)得到241.3g淡黄色油状物化合物Ⅲ，收率为98％，GC纯度为95％。在1L三口瓶中加入52.9g(0.24mol)三甲基碘化亚砜，3.75g(0.024mol)L-薄荷醇，6.3g(0.024mol)三苯基膦，9.6g(0.48mol氢氧化锂，350gTHF，氮气保护，搅拌降温至-20℃，滴加64.8g化合物Ⅲ的四氢呋喃溶液，滴毕，-20℃保温24h，取样HPLC检测，化合物Ⅲ0.01％，化合物化合物Ⅳ99.7％，ee值99.2％.升温至20℃，加入16.5g(0.24mol)1，2，4-三氮唑，保温1h，加入300g水，用300g*2乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相再用300g饱和氯化钠洗，有机相用20g无水硫酸钠干燥2h，过滤除去干燥剂，有机相PH＝8，向有机相中滴加50g甲磺酸调PH至强酸性，有大量固体析出，过滤得淡黄色固体80.6g，HPLC纯度99％，收率92％。取13g上述黄色固体，加入52gTHF，搅拌降温至-10℃，固体未溶，滴加10.9g(0.108mol)三乙胺，滴加时放热，需控制滴加温度为-5℃，滴加6.1g(0.0533mol)甲磺酰氯，滴加过程中放热剧烈，控温-5℃，滴毕保温1h，体系出现大量絮状物，保温毕，TLC无原料剩余((Rf原料＝0.6，Rf(反应液)＝0.7，展开剂：甲苯:乙醇＝4:1，体积比))，向体系中滴加40g10％的氢氧化钠溶液，加毕本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种立福康唑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A、将D，L‑乳酸甲酯、吗啉、3,4‑二氢吡喃与催化剂A，通过一锅法制备得到化合物Ⅰ，其反应方程式为：

【技术特征摘要】
1.一种立福康唑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A、将D，L-乳酸甲酯、吗啉、3,4-二氢吡喃与催化剂A，通过一锅法制备得到化合物Ⅰ，其反应方程式为：B、将2,4-二氟溴苯与镁在四氢呋喃溶剂中反应得到化合物Ⅱ，其反应方程式为：C、将步骤A得到的化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在无水无氧条件下反应得到化合物Ⅲ，所述化合物Ⅲ结构式为D、将步骤C得到的化合物Ⅲ与三甲基碘化亚砜在有机溶剂中，碱和催化剂B存在条件下，反应得到化合物Ⅳ，其反应方程式：E、将步骤D反应得到的化合物Ⅳ与1,2,4-三氮唑反应，经缚酸剂、甲磺酰氯脱水后，制得立福康唑中间体化合物Ⅴ，其反应方程式为:2.根据权利要求1所述一种立福康唑中间体的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述催化剂A为甲苯磺酸吡啶盐，其D，L-乳酸甲酯与催化剂A摩尔比为＝1:(0.01-0.1)。3.根据权利要求1所述一种立福康唑中间体的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述D，L-乳酸甲酯、吗啉与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1：(1-1.1)：(1-1.1)。4.根据权利要求1所述一种立福康唑中间体的制备方法，其特征在于，在步骤C中，所述反应温度控制在-10-...

【专利技术属性】
技术研发人员：房立平，陈阳，孙蕊，肖景超，王晓龙，乔磊，
申请(专利权)人：中节能万润股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37