一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供的制备方法不需将羧酸还原成醛，而是直接将相应的醇氧化成对应醛，操作安全，避免了现有技术中羧酸先转化成酰氯再通过钯催化剂催化氢化成醛时，需要用到无水的钯炭的苛刻条件；制备方法简单，操作步骤简便；简化反应步骤，节省原料和试剂；整条路线生产成本低，收率高，适合工业化生产。

Method for preparing Vora Pasha and its intermediate

The present invention provides a process for the preparation of Vora Pasha and its intermediates. The preparation method provided by the invention does not need to be reduced to the aldehyde carboxylic acid, but directly to the corresponding oxidation of alcohols to corresponding aldehydes, safe operation, to avoid the existing technology into carboxylic acid acyl chloride and then through palladium catalyst catalytic hydrogenation of aldehydes, need to use anhydrous palladium carbon demanding a simple preparation method; that procedure is simple; simplify the reaction steps and save raw materials and reagents; the entire route of low production cost, high yield, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及沃拉帕沙及其中间体的制备方法。
技术介绍
在美国专利US8273790B2，US8138180B2和US2006172397A1等已经公开了喜巴辛（himbacine）衍生物以及含有这些化合物的药物组合物，US11331324中公开了himbacine类似物可用作凝血酶受体拮抗剂。已知凝血酶在不同细胞类型中具有多种活性，并已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。凝血酶受体拮抗剂可用于血栓、炎性、动脉粥样硬化和纤维增生疾病以及其中凝血酶和其受体起病理作用的其它疾病的治疗。在美国专利申请No.20030216437中描述了可用于治疗血栓形成病、炎症、动脉粥样硬化和纤维增殖病的凝血酶受体拮抗剂的其他实施例和这些化合物的合成。已确认的一种凝血酶受体拮抗剂是由具有下列结构的himbacine衍生物的口服生物有效化合物，即已上市药物-沃拉帕沙（vorapaxar）：沃拉帕沙具有治疗血栓、动脉粥样硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不齐、心脏衰竭、心急哽塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、周边血管疾病、大脑局部缺血、癌症等作用（参见WO03089428）。2014年05月08日，FDA批准沃拉帕沙的硫酸盐上市，主要用于有心脏病发作史的患者以及下肢动脉栓塞患者。沃拉帕沙和类似的himbacine类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开在WO2006076452和WO2006076565中。WO2006076415、WO2006076564、WO2008005344和WO2008005348中均采用中间体A来制备沃拉帕沙：其中，R1为C1~4的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或2-甲基丁基等。WO2006076415和WO2008005348公开了中间体A的制备方法，如方法1和方法2所示：方法1。方法2。WO2006076564公开了如下中间体的制备方法：方法3。WO2006076452公开中间体的三种制备方法，具体如下方法4~6：、方法4。方法5。上述方法1~5中公开的关键中间体化合物A的制备方法，均是采用酯水解成羧酸，羧酸再还原成醛得到；或者由酰胺水解成羧酸或羧酸酯，再由羧酸或羧酸酯还原成对应的醛得到。均存在以下缺点：反应路线长，总收率低，反应条件苛刻，特别是要经过酰胺或酯水解得到酸，由羧酸制备醛的反应过程，涉及由羧酸先制备成酰氯，酰氯再经过钯炭催化氢化得到醛，收率低、可操作性差，尤其是钯炭催化氢化要用到无水的钯炭，使用时危险性较高，不适合工业化生产。由于上述关键中间体A的制备存在上述缺陷，使得通过中间体A制备沃拉帕沙的工艺，存在收率低，成本高，操作危险等缺陷。因此，仍需要开发新的沃拉帕沙的合成方法，使其合成所用中间体易于获得，整条合成工艺路线适合工业化生产。
技术实现思路
为达到上述目的，本专利技术提供了一种新的适合工业化规模生产的沃拉帕沙的合成工艺及其中间体。具体的，第一方面，本专利技术提供了一种沃拉帕沙（即化合物11）的制备方法，该方法为将化合物10脱去N的Boc保护基，得到化合物11：该方法可为任何药物化学领域可用于脱去N的Boc保护基的方法。例如，常用合适的酸脱去N的Boc保护基，比如可以使用醋酸、盐酸、三氟乙酸等；适当的反应温度为0~60℃；溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇等，优选的酸为三氟乙酸，优选的溶剂为二氯甲烷，优选的反应温度为室温。本专利技术第二方面，提供了化合物10的制备方法，该方法为将化合物8与化合物9反应得到化合物10：由化合物8经过偶联反应制备化合物10的可选择的碱为正丁基锂，二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂；反应溶剂选自四氢呋喃（THF），甲苯，二氧六环；适当的反应温度为-10~-80℃。优选选用的碱为正丁基锂，优选的溶剂为四氢呋喃，优选的反应温度为-10℃。本专利技术第三方面，提供了化合物8的制备方法，该方法为将化合物7进行氧化，得到化合物8：由化合物7经过氧化反应制备化合物8的氧化剂包括二氧化锰、吡啶氯铬酸盐（PCC）、Dess-Matin试剂或Swerm氧化试剂等；反应溶剂选自二氯甲烷（DCM）、异丙醇、二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亚砜（DMSO）；优选的氧化剂为Swerm氧化试剂（如草酰氯-DMSO，三氟乙酸酐-DMSO），优选的反应溶剂为DCM。本专利技术第四方面，提供了化合物7的制备方法，该方法为将化合物6脱去羟基保护基，得到化合物7：其中，P为羟基保护基。将化合物6中的保护基P脱去的方法中，优选的脱去羟基保护基的方法为锂金属还原或钯催化剂催化条件下氢化还原，更优选Pd（OH）2/C氢化还原；优选的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙醇、水中的一种或多种，更优选四氢呋喃；优选的反应温度为50~120℃，更优选60℃。本专利技术第五方面，提供了化合物6的制备方法，该方法为将化合物5进行关环反应，得到化合物6：其中，P为羟基保护基。优选的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、甲苯或二甲苯，更优选N-甲基吡咯烷酮；优选的反应温度为100~200℃，更优选150~160℃，最优选150℃。本专利技术第六方面，提供了化合物5的制备方法，该方法为化合物3与化合物4反应，得到化合物5：其中，P为羟基保护基。该方法为在缚酸剂和催化剂的存在下，进行脱水缩合反应；优选的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，更优选N-甲基吗啉；优选的催化剂为N,N-二甲基吡啶或三甲基乙酰氯，更优选三甲基乙酰氯；优选的反应溶剂为甲苯、四氢呋喃或其混合溶液，更优选以甲苯/四氢呋喃的混合溶液作为反应溶剂；优选的反应温度为-20℃~20℃，更优选-10~0℃，最优选5℃。所述的优选溶剂，甲苯/THF的混合溶液中甲苯与THF可以以任何体积比混合，优选所述溶剂为体积比为1:1~10:1的甲苯/THF的混合溶液。总的来说，本专利技术是通过如下合成方法来制备沃拉帕沙的：以上几个方面所述的制备方法中，P均为羟基保护基。优选，所述羟基保护基P为取代或未取代的C1~6硅烷基，取代或未取代的C1~6的羰基，取代或未取代的C1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C1~6烷基，C1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基；更进一步的优选，羟基保护基P为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，氯甲基乙酰基，甲基，乙基，丙基，叔丁基，乙氧基乙基，苄基，三苯甲基或对甲氧基苄基，最优选P为苄基。即，本专利技术最优选的制备沃拉帕沙的方法为：本专利技术还提供了如下制备沃拉帕沙的中间体：、其中，P为羟基保护基。优选，所述羟基保护基P为取代或未取代的C1~6硅烷基，取代或未取代的C1~6的羰基，取代或未取代的C1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C1~6烷基，C1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基；更进一步的优选，羟基保护基P为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，氯甲基乙酰基，甲基，乙基，丙基，叔丁基，乙氧基乙基，苄基，三苯甲基或对甲氧基苄基，最优选P为苄基。优选的，本专利技术提供如下制备沃拉帕沙的中间体：、、、具体实施例以下结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物11的制备方法，该方法为将化合物10脱去N的Boc保护基，得到化合物11：

【技术特征摘要】
1.一种化合物11的制备方法，该方法为将化合物10脱去N的Boc保护基，得到化合物11：优选的方法为使用酸进行脱保护，更优选使用醋酸、盐酸、三氟乙酸，最优选三氟乙酸；优选的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇，更优选二氯甲烷；优选的反应温度为0~60℃，更优选室温。2.一种化合物10的制备方法，该方法为将化合物8与化合物9反应得到化合物10：优选的方法为使用正丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂做为进行偶联的碱，更优选使用正丁基锂；优选的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氧六环，更优选四氢呋喃；优选的反应温度为-80~-10℃，更优选-10℃。3.一种化合物8的制备方法，该方法为将化合物7进行氧化，得到化合物8：优选的氧化剂选自二氧化锰、PCC、Dess-Matin试剂或Swerm氧化试剂，更优选Swerm氧化试剂；优选的反应溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选二氯甲烷。4.一种化合物7的制备方法，该方法为将化合物6脱去羟基保护基，得到化合物7：其中，P为羟基保护基，优选的脱去羟基保护基的方法为锂金属还原或钯催化剂催化条件下氢化还原，更优选Pd（OH）2/C氢化还原；优选的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙醇、水中的一种或多种，更优选四氢呋喃；优选的反应温度为50~120℃，更优选60℃。5.一种化合物6的制备方法，该方法为将化合物5进行关环反应，得到化合物6：其中，P为羟基保护基，优选的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、甲苯或二甲苯，更优选N-甲基吡咯烷酮；优选的反...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，陈耀，杭文明，袁芳，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32