降血糖化合物及其制备方法、用途技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，涉及从中国碧绿米仔兰Aglaia abbreviata C.Y.Wu叶片中提取分离得到的、具有降血糖功能的新天然药物，该药物为联苄类化合物联苄米仔兰素B(aglaiabbrevin B)。体外PTP1B抑制试验表明，该化合物对蛋白络氨酸酯酶1B(PTP1B)具有一定的抑制活性，因此可制成药物制剂作为PTP1B抑制剂，用于治疗糖尿病、肥胖症及其并发症，也可以制造有益于糖尿病患者或肥胖患者的保健食品。

Hypoglycemic compound, preparation method and application thereof

The present invention relates to the technical field of medicine, which relates to the extraction of isolated, hypoglycemic function of new drugs from natural China Aglaia Lour Aglaia abbreviata C.Y.Wu in leaves, the drug for bibenzyl compound bibenzyl Aglaia B (aglaiabbrevin B). PTP1B showed that in vitro inhibition test, the compound of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) has some inhibitory activity, so it can be made into a pharmaceutical preparation as a PTP1B inhibitor for the treatment of diabetes, obesity and its complications, health food can also benefit to patients with diabetes or obesity patients.

【技术实现步骤摘要】
降血糖化合物及其制备方法、用途
本专利技术涉及医药
，具体地说涉及一种从中国碧绿米仔兰叶片中分离得到的、具有降血糖作用的新联苄类化合物联苄米仔兰素B(aglaiabbrevinA)。本专利技术还涉及该化合物可用来制备PTP1B抑制剂，也可用于制备治疗糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或保健食品。
技术介绍
糖尿病(diabetesmellitus)是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症。目前，一般将糖尿病分为两类，I-型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)与II-型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM)。糖尿病中90％以上是II-型糖尿病。II-型糖尿病的特点是胰岛素敏感组织如骨骼肌、肝、脂肪组织对胰岛素作用的抵抗。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在平衡细胞内胰岛素作用通路中相关蛋白酪氨酸磷酸化水平中的作用越来越受到重视，成为治疗II-型糖尿病的新途径。PTPase包括一大族跨膜(受体型)和胞内(非受体型)酶，参与调控一系列重要生命过程。目前，对PTPase在胰岛素通路中受体或受体后环节影响正常胰岛素作用的研究，主要集中在LAR-PTPase、SHPTP-2、PTP1B。PTP1B是第一个被鉴定的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(proteintyrosinephosphatase),通过PTP1B剔除的老鼠实验表明,PTP1B通过对胰岛素受体的脱磷酰化，进而在调节胰岛素敏感性和脂肪代谢过程中起着非常重要的作用。因而，选择性的、高活性的PTP1B抑制剂在II-型糖尿病、肥胖症及其并发症的治疗中有重要的价值。
技术实现思路
本专利技术是从中国碧绿米仔兰(A.abbreviata)叶片中提取分离得到的、具有降血糖作用的新联苄类化合物联苄米仔兰素B(aglaiabbrevinA)。经药理试验研究表明，该化合物对蛋白络氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)具有一定的的抑制活性。因此，本专利技术的一个目的是提供新的联苄类化合物联苄米仔兰素B。本专利技术的另一个目的是提供所述联苄米仔兰素B的制备方法。本专利技术的进一步目的是提供所述联苄米仔兰素B的用途。具体地说，所述联苄米仔兰素B在制备蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制剂的药物中的应用，进一步在制备治疗糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或保健食品中的应用。根据本专利技术的第一个目的，本专利技术首次从碧绿米仔兰叶片中发现了一个新的联苄类化合物联苄米仔兰素B，其化学结构如下所示：根据本专利技术的第二个目的，本专利技术提供所述联苄米仔兰素B的制备方法，它是从碧绿米仔兰叶片中分离得到的，具体步骤如下：1)制备提取物浸膏将粉碎的碧绿米仔兰(A.abbreviata)叶片用乙醇按常规渗漉提取，得提取液，将提取液减压浓缩回收乙醇，得粗浸膏；2)分离纯化(1)将上述粗浸膏分散于水中成混悬液，将混悬液依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，所得萃取液浓缩分别得到石油醚提取浸膏、乙酸乙酯提取浸膏和正丁醇提取浸膏；(2)将乙酸乙酯提取浸膏进行硅胶柱层析，以石油醚/丙酮梯度洗脱，根据TLC显色合并相似流份得到4个组分A、B、C、D；其中组分B即石油醚/丙酮体积比8:2和7:3洗脱部分经SephadexLH-20凝胶柱层析，层析柱规格：4.0(直径)cm×120(长度)cm；SephadexLH-20凝胶干重：150g，以二氯甲烷/甲醇体积比1:1洗脱，根据TLC显色合并相似流份得到6个组分(B1-B6)；组份B5，即二氯甲烷/甲醇体积比1:1洗脱体积为170～210mL洗脱部分，再经制备型HPLC，以乙腈/水75:25体积比洗脱，得到本专利技术化合物联苄米仔兰素B；步骤(1)制备提取物浸膏步骤中，所述提取采用的乙醇为95％乙醇；在分离纯化(2)步骤中，石油醚/丙酮梯度洗脱的浓度依次为体积比100:0、90:10、80:20、70:30、50:50、30:70和0:100；所述制备型HPLC的色谱柱填料为RP-18。根据本专利技术的第三个目的，本专利技术提供了所述联苄米仔兰素B在制备PTP1B抑制剂、糖尿病药物、肥胖症药物的用途。以及制备用于糖尿病患者或肥胖患者保健食品的用途。为了达到应用目的，可以制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、缓释制剂、控释制剂、纳米制剂或注射剂等形式。本专利技术对所得联苄米仔兰素B进行了体外PTP1B抑制试验，结果表明该化合物对PTP1B有一定的的抑制活性。因此，可用来制备PTP1B抑制剂，用于糖尿病、肥胖症及其并发症药物或保健食品中。附图说明图1PTP1B抑制活性测试原理具体实施方式在如下的实施例中所指的联苄米仔兰素B的化学结构式(结构式中的阿拉伯数字是化学结构中碳原子的标位)：实施例1所述联苄米仔兰素B的制备1.制备碧绿米仔兰叶片提取物浸膏(1)制备提取液将粉碎的中国碧绿米仔兰(A.abbreviata)叶片(采自云南西双版纳)7.8kg(干重)分别用40L95％乙醇渗漉提取三次，每次渗漉2天，合并提取液；(2)制备提取物浸膏将上述提取液在温度≤45℃减压浓缩回收乙醇，得粗浸膏530g；2.分离纯化1)将上述粗浸膏分散于6L水中成混悬液，将混悬液依次用石油醚(4L)、乙酸乙酯(4L)和正丁醇(2L)分别萃取三次，所得萃取液减压浓缩分别得到石油醚提取浸膏(58g)、乙酸乙酯提取浸膏(186g)和正丁醇提取浸膏(152g)；2)将乙酸乙酯浸膏进行硅胶柱层析，以石油醚/丙酮梯度洗脱；梯度洗脱的浓度依次为体积比100:0、90:10、80:20、70:30、50:50、30:70和0:100，根据TLC显色合并相似流份得到4个组分(A-D)；3)组分B即石油醚/丙酮体积比8:2和7:3洗脱部分经SephadexLH-20凝胶柱层析【层析柱规格：4.0(直径)×120(长度)cm；SephadexLH-20凝胶干重：150g】，以二氯甲烷/甲醇体积比1:1洗脱，根据TLC显色合并相似流份得到6个组分(B1-B6)；4)组份B5，即二氯甲烷/甲醇体积比1:1洗脱体积为170～210mL洗脱部分，再经制备型HPLC(色谱柱的填料为RP-18)，以乙腈/水体积比75:25洗脱，流速为3.5mL/min，保留时间为8.0min，得到本专利技术化合物联苄米仔兰素B，经鉴定为新化合物。3.结构鉴定按常规经NMR、HRESIMS、UV、IR及旋光等多种现代光谱技术，确定了化合物联苄米仔兰素B的化学结构，其理化性质如下：黄色粉末,分子式为C19H20O3；紫外光谱UV(MeOH)λmax(logε):233(4.28),272(3.93),298(3.88)nm；红外光谱IR(KBr)νmax:3340,2944,1602,1519,1451,1206cm–1；高分辨质谱HR-ESI-MSm/z297.1476[M+H]+(calcdforC19H21O3+,297.1491)；核磁共振氢谱1HNMR(400MHz)及核磁共振碳谱13CNMR(100MHz)数据见表一表一所述联苄米仔兰素B的1H和13CNMR(ppminCDCl3)实施例2PTP1B抑制活性的测试：测试原理：见图1。利用分子生物学本文档来自技高网...

【技术保护点】
降血糖化合物联苄米仔兰素B,其特征在于具有如下化学结构：

【技术特征摘要】
1.降血糖化合物联苄米仔兰素B,其特征在于具有如下化学结构：2.根据权利要求1所述的降血糖化合物联苄米仔兰素B，其特征在于所述的化合物是从楝科植物碧绿米仔兰中得到，碧绿米仔兰学名是AglaiaabbreviataC.Y.Wu。3.权利要求所述降血糖化合物联苄米仔兰素B，其制备方法包括步骤如下：1)制备提取物浸膏将粉碎的碧绿米仔兰(A.abbreviata)叶片用乙醇按常规渗漉提取，得提取液，将提取液减压浓缩回收乙醇，得粗浸膏；2)分离纯化(1)将上述粗浸膏分散于水中成混悬液，将混悬液依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，所得萃取液浓缩分别得到石油醚提取浸膏、乙酸乙酯提取浸膏和正丁醇提取浸膏；(2)将乙酸乙酯提取浸膏进行硅胶柱层析，以石油醚/丙酮梯度洗脱，根据TLC显色合并相似流份得到4个组分A、B、C、D；其中组分B即石油醚/丙酮体积比8:2和7:3洗脱部分经SephadexLH-20凝胶柱层析，层析柱规格：4.0(直径)cm×120(长度)cm；SephadexLH-20凝胶干重：...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛水春，巨康璐，张毅，李佳，郭跃伟，
申请(专利权)人：南昌大学，
类型：发明
国别省市：江西,36