一种制备他司美琼的方法技术

本发明专利技术提供一种他司美琼的制备方法，该方法以(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃为起始原料，经氰基化反应生成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈、还原生成((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺和再酰基化反应制得到他司美琼。本发明专利技术方法反应步骤少，操作简单，后处理简便，产品收率高，原料成本低，有利于工业化生产，有较大的应用价值。

A method for preparation of tasimelteon.

The invention provides a tasimelteon preparation method, the method in (S) -4- (ethylene oxide -2- -2,3- two hydrogen radical) benzofuran as the starting material, by the reaction of cyano group (1R, 2R) -2- (2,3- two hydrogen Benzofuro -4- base) cyclopropane carbonitrile, reduction and generation ((1R, 2R) -2- (2,3- two hydrogen Benzofuro -4- base) Huan Bingji) and methylamine acylation reaction system by tasimelteon. The method of the invention has the advantages of less reaction steps, simple operation, simple post-processing, high product yield, low material cost, favorable industrial production and great application value.

【技术实现步骤摘要】
一种制备他司美琼的方法
本专利技术涉及药物化学，具体涉及药物的制备，尤其涉及一种制备他司美琼的方法。
技术介绍
他司美琼，商品名为Hetlioz，化学名为1R-trans)-N-[[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]丙酰胺，结构式I所示。该药由美国马里兰州Vanda制药公司研制，2014年1月31日FDA批准上市，是一种新型的褪黑激素(melatonin)受体激动剂，用于治疗完全失明患者中非-24-小时睡眠觉醒障碍(“非-24”)。“非-24”是盲人中一种慢性的昼夜节律疾病引起的睡眠时间困扰，光线不进入他们的眼睛而不能使其人体生物钟与24-小时明暗周期同步，即该病患者可能难以入睡或保持睡眠，有些患者睡眠模式逆转，在白天需睡觉而晚上清醒。目前，有关他司美琼的合成方法基本是通过制备具有手性环丙基和氨基的关键中间体(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺II，然后中间体II进行酰胺化得到他司美琼。专利US5856529报道，以(E)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸为起始原料，与(-)-2,10-樟脑磺酸内酰胺缩合，用重氮甲烷进行环丙烷化得到手性环丙基中间体，用氢化铝锂进行还原，再通过SWERN(斯文氧化反应)氧化得到醛，然后和盐酸羟胺缩合成肟，进一步还原成胺，最后和丙酰氯反应得到他斯美琼。但是该方法反应步骤较长，而且须用重氮甲烷构建手性中间体，不利于安全化操作，难以工业化，具体反应步骤如下：CN102675268报道的制备方法：由(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸经氯化得到(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯，经氨解生成(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺，最后经还原得到(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺这一关键中间体。但该方法的起始原料酸手性环丙基的制备也要采用重氮甲烷等试剂。反应步骤如下：专利US6214869报道了合成顺式2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，该方法由(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇为起始原料，用甲磺酰基保护羟基，随后保护后的甲磺酰基与叠氮化钠作用被叠氮取代，最后经氢化铝锂还原得顺式2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺。但是该方法的工艺要求苛刻，使用高危试剂NaN3,不利于工业化生产。反应步骤如下：总之，现有技术报道的方法都存在使用高难度、昂贵的试剂，工艺操作复杂，设备要求高的缺陷，不能适于工业生产，亟需改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应简单，操作简便，成本低，收率高的制备他司美琼的方法。本专利技术提供了一种制备他司美琼的方法，以下列反应式所示：本专利技术的方法包括以下步骤：(1)(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂在碱存在下，氰基化反应生成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ：该步骤所述的氰基化试剂为氰甲基磷酸酯或氰甲基季膦盐中的一种或多种，优选氰甲基磷酸酯，最优选氰甲基磷酸二乙酯；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂的摩尔比为1:1～5，其中优选1:1～3；所述碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或多种，优选氢化钠；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与碱的摩尔比为1:1～5，优选1:1～3。反应溶剂选自甲苯、对二甲苯、正己烷或环己烷中的一种或多种，优选环己烷；溶剂的用量为(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃质量的8～50倍，优选25～30倍。反应温度为50～110℃,优选70～100℃；反应时间为4～12小时，优选8～10小时。反应后处理：将反应物加溶剂量的0.5-2倍的水淬灭反应，然后依次经每次为溶剂量的0.5-2倍的乙酸乙酯萃取3次、再用等量水萃取，合并有机相减压蒸干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型硅胶柱25*500mm玻璃硅胶柱，硅胶200-300目、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点得目标产物Ⅲ。(2)(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈用还原剂还原反应生成((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺Ⅱ：该步骤所述还原剂为金属氢化物，优选的金属氢化物为氢化铝锂；(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈与还原剂的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3。该步骤所述的还原反应除了用金属氢化物还原剂还可以加入路易斯酸催化促进反应，所述的路易斯酸选自BF3、SnCl4、FeCl3、AlCl3、ZnCl2或CuCl2,优选BF3或ZnCl2。反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环中的一种或多种，优选四氢呋喃或甲基四氢呋喃；溶剂的用量为(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈质量的8～60倍，优选20～30倍。反应温度为-50～100℃,优选20～30℃，反应时间为0.5～12小时，优选8～10小时。反应后处理：向反应物中加入溶剂量的0.5-2倍的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，抽滤，滤饼用每次为溶剂量的0.1-1倍甲醇漂洗3次，滤液减压旋干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)，经柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点，得目标物Ⅱ。(3)((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与酰基化试剂，在缚酸剂存在下，进行酰基化反应生成他司美琼：该步骤的反应为在无溶剂或有溶剂下进行，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷或甲醇中的一种或多种，优选二氯甲烷；溶剂的用量为((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺质量的0～50倍，优选5～15倍。所述酰基化试剂选自丙酰氯、丙酸或丙酸酯中的一种或多种，优选丙酰氯；所述((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与酰基化试剂的摩尔比为1:1～10,优选1:1～3。所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或吡啶中的一种或多种，优选三乙胺；所述((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与缚酸剂的摩尔比为1:1～8,优选1:1～3。反应温度为-20～80℃,优选0～20℃；反应时间为0.5～12小时，优选6～10小时。反应后处理：反应物减压旋干(40℃，0.01MPa旋转蒸发)溶剂，柱层析(柱型25*500mm、洗脱溶剂甲醇：二氯甲烷＝1:10)收集有效成分，薄层检测终点，得到目标产物Ⅰ。本专利技术的另一目的是提供了化合物(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ，所述化合物以下式表示：通过下列方法制备：(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂在碱存在下，氰基化反应生成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ：所述的氰基化试剂为氰甲基磷酸酯或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备他司美琼的方法，其特征在于该方法反应式：

【技术特征摘要】
1.一种制备他司美琼的方法，其特征在于该方法反应式：包括以下步骤：(1)(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂在碱存在下，反应生成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈Ⅲ：(2)(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈用还原剂还原生成((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺Ⅱ：(3)((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲胺与酰基化试剂，在缚酸剂存在下反应生成他司美琼Ⅰ：2.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(1)所述氰基化反应使用的试剂为氰甲基磷酸酯或氰甲基季膦盐中的一种或多种；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂的摩尔比为1:1～5；所述碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或多种；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与碱的摩尔比为1:1～5；反应溶剂选自甲苯、对二甲苯、正己烷或环己烷中的一种或多种；溶剂的用量为(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃质量的8～50倍；反应温度为50～110℃；反应时间为4～12小时。3.根据权利要求2所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(1)所述的氰基化反应使用的试剂为氰甲基磷酸酯，最优选氰甲基磷酸二乙酯；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与氰基化试剂的摩尔比为1:1～3；所述碱为氢化钠；(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃与碱的摩尔比为1:1～3；反应溶剂为环己烷；溶剂的用量为(S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃质量的25～30倍；反应温度为70～100℃；反应时间为8～10小时。4.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，步骤(2)所述还原剂为金属氢化物，优选的金属氢化物为氢化铝锂；(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈与还原剂的摩尔比为1:1～5；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环中的一种或多种；溶剂的用量为(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲腈质量的8～60倍；反应温度为-50～100℃；反应时间为0.5～12小时。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：李喜安，朱建荣，钟宏班，付长安，岳李荣，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33