阿佐塞米中间体合成方法技术

本发明专利技术阿佐塞米中间体合成方法，四氮唑反应，制备化合物A：4‑氯‑2‑硝基苯腈和叠氮化钠催化剂的作用下升温反应，反应液经水萃取即得化合物A的反应液，可以直接进行氢化反应、氢化反应，制备化合物B、氯磺化反应，制备化合物C：合格化合物B和氯磺酸在升温反应，中控合格后，缓慢滴入冷水中，用有机溶剂萃取，静置分层，有机相减压蒸干溶剂即得化合物粗品C、氨化反应，制备化合物D，与现有技术相比，本发明专利技术原料易得，成本低廉，原料价廉易得、成本低、操作简便、适于工业化，产生的三废少，而且是废物的综合利用，符合国家产业政策。

Azor Sami intermediate synthesis method

The synthesis method of the invention, azosemide tetrazolium reaction temperature reaction intermediates, preparation of compound A:4 2 nitrobenzene chloride and sodium azide catalyst, reaction liquid reaction solution by water extraction to obtain the compound of A, can be directly used for hydrogenation, hydrogenation, preparation of compound B, chlorosulfonation. Preparation of compound C: qualified compound B and chlorosulfonic acid in the reaction temperature, the control after passing slowly into the cold water, organic solvent extraction, static layering, organic evaporated solvent to obtain compounds of crude C, amination reaction, preparation of compound D, compared with the prior art, the invention of raw materials easy, low cost, cheap raw materials, low cost, simple operation, suitable for industrialization, produce less waste, and comprehensive utilization of waste, in line with national industrial policy.

【技术实现步骤摘要】
阿佐塞米中间体合成方法
本专利技术涉及一种有机中间体的制备方法，具体为阿佐塞米中间体合成方法。
技术介绍
阿佐塞米化学名为2-氯-5-(1H-四氮唑-5-基)-4-(2-噻吩甲基氨基)苯磺酰胺，是一种髓襻利尿药，能抑制亨利襻升支部分对钠、钾和氯离子的重吸收。本品口服吸收差，生物利用度为10％，达峰时间约为3h，口服仅2％吸收，静脉注射有20％以原药形式随尿排出，口服和静注后的消除半衰期为2-2.5h，略长于其他磺胺类髓襻利尿药。阿佐塞米为日本三和研究所开发，90％市场在日本，已经上市10年以上。其合成阿佐塞米用到重要中间体为5-(2-氨基-4-氯-5-苯磺酰胺)-1H-四氮唑。5-(2-氨基-4-氯-5-苯磺酰胺)-1H-四氮唑是以4-氯-2-硝基苯腈为起始原料，经四氮唑反应、氢化反应、氯磺化反应、氨化反应合成合格成品。此工艺原料易得，操作简单，废水相对较少，适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出阿佐塞米中间体合成方法。本专利技术要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的，一阿佐塞米中间体合成方法，所述合成方法包括以下步骤：步骤一：四氮唑反应向1000ml的四口烧瓶中加入4-氯-2-硝基苯腈和叠氮化钠，再加入溶剂，在催化剂的作用下升温反应，在反应液加入水：500g，降温至25-35℃静置分层，收集水相即得化合物A反应液，然后转入第二步反应，其合成过程如下：步骤二：氢化反应将步骤一得到的化合物A反应液化和催化剂在高压釜内通入氢气进行氢化反应，反应合格后，过滤回收催化剂以备套用，母液经酸调PH至2-3，析出大量固体，过滤，水洗滤饼至PH为5-6，抽干，滤饼经100℃左右减压烘干至水份≤0.3％，得中间体化合物B，其合成过程如下：步骤三：氯磺化反应将步骤二得到的化合物B和氯磺酸在升温反应、中控合格后，缓慢滴入冷水中，用有机溶剂萃取，静置分层，有机相减压蒸干溶剂即得化合物粗品C，其合成过程如下：步骤四：氨化反应将步骤三得到化合物粗品C用有机溶剂溶解，缓慢滴加氨水，室温反应至合格，减压蒸出溶剂至PH为中性，加入水，升温溶解，加入活性炭脱色，过滤，母液经酸调PH至2-3，析出大量固体，过滤，水洗滤饼至PH为5-6，抽干，滤饼经90-110℃左右减压烘干至水份≤0.3％，得成品化合物D，其合成过程如下：本专利技术一种阿佐塞米中间体合成方法中，进一步优选的技术方案特征是：1、所述步骤一中加入的所述的催化剂为乙酸、氯化铵、三乙胺盐酸盐等，所述的溶剂为甲苯，二甲苯、正丁醇、二氯甲烷，氯仿等。2、所述步骤二中所述的催化剂为钯碳、雷尼镍、氧化铂等金属催化剂，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸等无机酸。3、所述步骤三中有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯等有机溶剂。4、所述步骤四中有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氧六环等有机溶剂，所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸等无机酸。与现有技术相比，本专利技术原料易得，成本低廉，原料价廉易得、成本低、操作简便、适于工业化，产生的三废少，而且是废物的综合利用，符合国家产业政策。具体实施方式以下进一步描述本专利技术的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本专利技术，而不构成其权力的限制。实施例一：(1)化合物A的合成向1000ml的四口烧瓶中加入AZS-4：60g，叠氮化钠：21.4g，三乙胺盐酸盐：45.2g，甲苯：约430g缓慢升温至65-70℃搅拌3小时，中控HPLC：4-氯-2-硝基苯腈≤1％(如不合格适当延长反应时间直到合格)，加入水：500g，降温至25-35℃静置分层，收集水相即得化合物A反应液(有机相待回收利用)化合物B的合成向1L高压釜内加入化合物A反应液，加入10％Pb/C：3g，密封高压釜，先用氮气检测气密性保证高压釜不漏气后，氮气置换3次，氢气置换3次，加氢气压力至1.0MPa，持续通入氢气保持压力至1.0-1.1MPa反应6-8小时，取样HPLC：化合物A≤1％(如不合格继续延长反应时间直到合格)，取反应液过滤(回收钯碳准备下一批套用)，收集母液。向2L的反应瓶中加入水：700g,c-H2SO4:30g，缓慢滴加上述水相，边滴加边搅拌，滴完后保温搅拌1小时，降温至10-20℃并保温搅拌1小时，过滤，滤饼用少了水洗，抽干即得化合物B湿品,湿品在真空干燥器中100℃左右烘干即得化合物B干品(烘干后约61g,两步收率：95％，纯度：≥99％，水份≤0.3％)化合物C的合成向250ml的反应瓶中加入氯磺酸：68g，加入化合物B：56g，加入的过程中控内温≤60℃，缓慢升温至85-95℃，保温反应2小时，中控HPLC：化合物B≤1％，反应毕，降温至5℃以下。向3000ml的反应瓶中加入水：1500g，搅拌降温至0-5℃以下，滴加上述反应液，滴加的过程中控内温15℃以下，滴毕，搅拌20min,停止搅拌，向反应瓶中注入甲苯：500g，搅拌30min，静置分层(分去下层酸性废水)，向有机相中加入水300g，搅拌30min，静置分层，有机相在达到PH＝3之前反复清洗，有机相控外温小于80℃减压浓缩(回收甲苯以备套用)，至釜内残有液体350ml左右停止浓缩，降温，即得化合物粗品C以备进行下一步反应化合物D的合成向2L反应瓶含有一批AZS-7浓缩液中加入乙酸乙酯：270g，搅拌降温至20℃以下，缓慢滴加入25％氨水：195g，加入氨水的过程中控制内温不要超过35℃，加毕后控制内温15-35℃搅拌1小时，中控HPLC：化合物C≤1％，反应完毕，控制内温小于80℃减压浓缩，直到残夜的PH＝6-7，停止浓缩，向含有残夜的反应瓶中加入水：840g，升温至75-85℃搅拌溶清，加入活性炭3g，保温搅拌30min，趁热过滤，母液搅拌升温至75-85℃，滴加预先配制好的10％的稀硫酸：140g(c-H2SO4:14g+H2O:126g)，滴加完毕后降温至15-25℃，保温搅拌约5小时，过滤，抽干，滤饼用水洗抽干记得化合物D湿品(烘干后约70g,两步收率：89％左右，纯度：≥98％)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿佐塞米中间体合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：步骤一：四氮唑反应向1000ml的四口烧瓶中加入4‑氯‑2‑硝基苯腈和叠氮化钠，再加入溶剂，在催化剂的作用下升温反应，在反应液加入水：500g，降温至25‑35℃静置分层，收集水相即得化合物A反应液，然后转入第二步反应，其合成过程如下：

【技术特征摘要】
1.阿佐塞米中间体合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：步骤一：四氮唑反应向1000ml的四口烧瓶中加入4-氯-2-硝基苯腈和叠氮化钠，再加入溶剂，在催化剂的作用下升温反应，在反应液加入水：500g，降温至25-35℃静置分层，收集水相即得化合物A反应液，然后转入第二步反应，其合成过程如下：步骤二：氢化反应将步骤一得到的化合物A反应液化和催化剂在高压釜内通入氢气进行氢化反应，反应合格后，过滤回收催化剂以备套用，母液经酸调PH至2-3，析出大量固体，过滤，水洗滤饼至PH为5-6，抽干，滤饼经100℃左右减压烘干至水份≤0.3％，得中间体化合物B，其合成过程如下：步骤三：氯磺化反应将步骤二得到的化合物B和氯磺酸在升温反应、中控合格后，缓慢滴入冷水中，用有机溶剂萃取，静置分层，有机相减压蒸干溶剂即得化合物粗品C，其合成过程如下：步骤四：氨化反应将步骤三得到化合物粗品C用有机溶剂溶解，缓慢滴加氨水，室温反应至合格，减压蒸出...

【专利技术属性】
技术研发人员：高朋，习富刚，武乾刚，
申请(专利权)人：昆山力田医化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32