磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途，所述磺酰胺基嘧啶类化合物具体为通式(I)所示的化合物，通式(I)的各取代基如说明书中的定义。本发明专利技术还涉及所述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶，进而治疗肿瘤疾病，特别是用于治疗伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的用途。

Sulfonamide based pyrimidine compounds, compositions and uses

The present invention relates to sulfonamide based pyrimidine compounds, compositions and uses, and the sulfonamide pyrimidine compounds are compounds specified in the general formula (I), and the substituents in the general formula (I), as defined in the instructions. The invention also relates to the general formula (I) compound shown or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical compositions containing them through inhibition of Bruton's tyrosine kinase, and treatment of tumor diseases, especially in use for the treatment of Bo Kit S's lymphoma, diffuse large B cell lymphoma, follicular lymphoma or chronic lymphocytic leukemia the.

【技术实现步骤摘要】
磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途
本专利技术涉及磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途，属于医药

技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达。蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。BTK是一种胞浆蛋白，属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，其表达于多数的造血细胞中，如B细胞、肥大细胞、巨核细胞等，但在T细胞、NK细胞及浆细胞中不表达。布鲁顿氏酪氨酸激酶的表达贯穿于整个B细胞的发育阶段(除浆细胞外)，调控B细胞参与的信号通路，并在过敏反应与炎症反应中发挥重要作用。近年来研究显示，BTK信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病临床治疗研究中的新热点。目前报道的布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂根据与激酶作用方式不同可分为两种：一是与BTK中特有的氨基酸残基Cys481形成共价键而开发的不可逆抑制剂，另一种是进入BTK中所特有的口袋中(该口袋被称为“H3”口袋)，与非活化状态的构象结合，而开发的可逆抑制剂。代表药物有：Ibrutinib(依鲁替尼)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，由美国加州的Pharmacyclics公司开发(US7514444,CN101610676A)，已被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。其他多个化合物，如Spebrutinib(AVL-292、CC-292)(US8563568,WO2014100748A1)是一个通过共价结合的，可以口服的高选择性BTK抑制剂，其IC50小于0.5nmol/L，展示了比其他被测激酶至少1400倍的选择性，目前正进行PhaseI研究(Evans,E.K.,etal.J.PharmacolExp.Ther.,2013,346,219-228)；又如ONO-4059(Yasuhiro,T.,etal.Blood,2013,122,5151-5151.)是依鲁替尼类似物，高度选择性抑制BTK，IC50为23.9nmol/L，进入PhaseI研究。此外CNX-774(Akinleye,A.,etal.J.HematolOncol.,2013,6,59.)也是一种口服有效的高选择性BTK抑制剂，IC50小于1nmol/L。Phase3的Acalabrutinib，用于治疗复发性CLL，整体效果约有95％的缓解，是AcertaPharma研制的“第二代”BTK抑制剂，具有比Ibrutinib更高的选择性(更低的副作用)目前约有24个与之相关的临床试验在进行。另外与本专利技术密切相关的专利如：WO2010141406A2、US20140256759A1、CN102083800A、WO2014130693A1、WO2015006754A2、WO2015048689A8、WO2012161812A1。鉴于治疗癌症的迫切需要，本领域有必要开发新的效果更加良好的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种磺酰胺基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术的另一目的在于提供含所述磺酰胺基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的再一目的在于提供所述磺酰胺基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，或所述组合物的用途。一方面，本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：R1选自氯、氟、硝基或三氟甲基；R2选自氢、甲基、甲氧基或氯；X选自NH或O；R3选自甲基、甲氧基或氟。作为本专利技术的一种具体实施方式，本专利技术所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-34所示的结构：优选地，所述通式(I)所示的化合物为I-21。如上所示结构化合物为磺酰胺基嘧啶类化合物，抗肿瘤活性筛选显示本专利技术中的化合物大部分都具有较强的抑制B淋巴细胞瘤细胞(Ramos细胞和Raji细胞)增殖能力，部分化合物显示出比参照药物Spebrutinib预料不到的更加优良的抗BTK激酶活性。作为一类结构新颖的分子，本专利技术中的化合物具有开发成新型高效BTK抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病有较大的应用价值。前述I-1～I-34所示的结构分别具有如下名称：(I-1)N-[3-[[5-氯-2-[4-(4-甲基苯磺酰胺)苯胺]-4-嘧啶]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-2)N-[3-[[5-氟-2-[4-(4-甲基苯磺酰胺)苯胺]-4-嘧啶]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-3)N-[3-[[5-氯-2-[4-(4-甲基苯磺酰胺)苯胺]-4-嘧啶]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-4)N-[3-[[5-硝基-2-[4-(4-甲基苯磺酰胺)苯胺]-4-嘧啶]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-5)N-[3-[[5-氯-2-[4-[3-(4-甲基苯磺酰胺)甲基]苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-6)N-[3-[[5-氟-2-[4-[3-(4-甲基苯磺酰胺)甲基]苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-7)N-[3-[[5-氯-2-[4-[3-(4-甲基苯磺酰胺)甲基]苯胺]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-8)N-[3-[[5-硝基-2-[4-[3-(4-甲基苯磺酰胺)甲基]苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-9)N-[3-[[5-氯-2-[4-[3-(4-甲基苯磺酰胺)甲氧基]苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-10)N-[3-[[5-氟-2-[4-[3-(4-甲基苯磺酰胺)甲氧基]苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-11)N-[3-[[5-氯-2-[4-[3-(4-甲基苯磺酰胺)甲氧基]苯胺]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-12)N-[3-[[5-硝基-2-[4-[3-(4-甲基苯磺酰胺)甲氧基]苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-13)N-[3-[[5-氯-2-[4-(4-氟苯磺酰胺)苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-14)N-[3-[[5-氟-2-[4-(4-氟苯磺酰胺)苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-15)N-[3-[[5-氯-2-[4-(4-氟苯磺酰胺)苯胺]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-16)N-[3-[[5-硝基-2-[4-(4-氟苯磺酰胺)苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-17)N-[3-[[5-氯-2-[4-[3-(4-氟苯磺酰胺)甲基]苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-18)N-[3-[[5-氟-2-[4-[3-(4-氟苯磺酰胺)甲基]苯胺]-4-嘧啶基]氨基]苯基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：其中，R1选自氯、氟、硝基或三氟甲基；R2选自氢、甲基、甲氧基或氯；X选自NH或O；R3选自甲基、甲氧基或氟。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-34所示的结构：3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)所示的化合物为I-21。4.一种药物组合物，其含有有效剂量的权利要求1～3中任一项所述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，及药用...

【专利技术属性】
技术研发人员：马晓东，赵丹，王璐红，屈梦华，黄珊珊，王长远，舒晓宏，刘克辛，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21