一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种无定型的替米沙坦‑戊二酸共晶及其制备方法和应用。共晶中替米沙坦和戊二酸的摩尔比为1:1，采用研磨法制备。本发明专利技术的无定型的替米沙坦‑戊二酸共晶较原料和共晶晶型溶解性能有很大提高，且制备方法简单。本发明专利技术制备的无定型的替米沙坦‑戊二酸共晶，溶解度高于原料替米沙坦，有利于提高药物的生物利用率，且生产过程中所需设备以及生产方法都比较简单，涉及的反应条件温和，过程中没有有毒试剂的添加，操作简单，重现性好，生产成本低。

A kind of amorphous telmisartan glutaric acid eutectic and preparation method and application thereof

The invention discloses an amorphous telmisartan glutaric acid eutectic and preparation method and application thereof. The molar ratio of telmisartan and glutaric acid in eutectic is 1:1, which is prepared by grinding. The invention of the amorphous telmisartan glutaric acid eutectic eutectic crystallization type of raw materials and dissolution have greatly improved performance, and simple preparation method. The prepared amorphous telmisartan glutaric acid eutectic, the solubility is higher than that of raw material telmisartan, is beneficial to improve the bioavailability of medicines, and the production process required equipment and production method are simple, mild reaction conditions involved, process does not add, venom reagent has the advantages of simple operation, good reproducibility the production cost is low.

【技术实现步骤摘要】
一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
本专利技术涉及无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶及其制备方法，本专利技术还涉及包含无定型的替米沙坦与戊二酸共晶的药物组合物，属于医药

技术介绍
替米沙坦(Telmisartan)，化学名称为：4’-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑基甲基]联苯基-2-羧酸，分子式：C33H30N4O2，分子量：514.63，结构式为如下式I所示：替米沙坦(Telmisartan)属于降血压药物，由德国BoehringerIngelheim制药公司研制，1991年获准得过专利EP502314,1998年11月首先批准在美国上市，而后又在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国等国上市。替米沙坦是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过替代血管紧张素Ⅱ受体与血管紧张素Ⅰ受体亚型(一直的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合，而起到降血压的作用。替米沙坦(CAS号No.144701-48-4)，在常温下为白色或者类白色无臭的结晶粉末；很难溶解在水中，在pH值为3-9的水溶液中几乎不溶，溶于强碱，略溶于强酸(盐酸除外)，熔点为183-269℃。替米沙坦主要用于治疗原发性高血压，它既可以单独使用，也可以与其他抗高血压药物联合使用。迄今为止人们已经发现替米沙坦至少有三种不同晶型，它们分别是无水形式的A和B，溶剂化形式的C。晶型A在269±2℃时有个明显的吸热效应和替米沙坦的同成分熔融，热重分析到300℃都没有明显的重量损失(300℃之后替米沙坦熔解)。晶型B在183±2℃时有另外一个明显的吸热效应，说明了亚稳态的晶型B的熔点小于稳态的晶型A并且溶解后可以重结晶为稳态的晶型A。晶型C的DSC结果表明：在100和150℃有两个明显的吸热峰值；总共大约有5.3％的重量损失，而它们的TG分析结果表明：2.3％是水分的丢失，剩余的为甲酸(气相色谱分析)，可以推测溶剂形式化合物晶型C可能的比例为3:2:1，所以分子式为：C33H30N4O2×1/3HCOOH×2/3H2O。X射线衍射图也表明晶型A一般优于晶型B。A、B和C三种晶型的红外图谱在X-H伸缩振动区域相似，然而，在指纹区域他们之间有很大的不同。W000/43370公开了替米沙坦的两种晶型，多晶型A和多晶型B，通过将替米沙坦溶于甲酸及一种有机溶剂中加热溶解后，然后加入碱，在室温冷却使之沉淀析出得到。该方法成本较高，并且过滤产物时容易析出A晶型，难以得到较纯的B晶型。EP03059327公开了一种无定型的替米沙坦组合物的制备方法，该专利技术将替米沙坦溶于一种碱性溶液后，通过高温下的喷雾干燥方法得到替米沙坦的组合物。但是难以得到单纯的替米沙坦无定型，并且喷雾法的成本高，每次喷雾干燥的量较小，生产成本较高。CN104557724A公开了一种可得到较单一的无定型替米沙坦的方法。通过将替米沙坦溶于毒性很小的有机溶剂制备而得，制备方法安全，可操作性强，且得到的产物晶型单一。药物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶(cocrystal)。共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比，共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中有着更大的优势。首先，对于盐来说，因为成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的静电引力作用，所以成盐仅仅适用于可电离的药物，而共晶中API和CCF之间依赖的是分子间作用力，共晶是中性分子间连接的产物。也就是说，对于那些不可解离的药物，共晶是一种重要的改变固体形态的手段。其次，相对于溶剂化物来说，目前药学上可接受的溶剂种类很少，并且由于在固体中溶剂分子容易迁移并且有很高的蒸气压，溶剂化物易于发生去溶剂化而转化成无定形或结晶型。共晶中CCF极少有易挥发或升华的特性，发生相分离等物理变化的情况也就很少，晶体更加稳定。替米沙坦的溶解度很低，而溶解度是制备抗高血压药物过程中的重要指标，溶解度过小会严重药物的品质。因而通过研究替米沙坦的共晶提高其溶解度不失为一种有效手段。RenuChadhaetal制备获得了晶型替米沙坦的两种共晶--TEL-SAC(替米沙坦与糖精的共晶)和TEL-GA(替米沙坦与戊二酸的共晶晶体)，两者在pH7.5的磷酸缓冲液中的溶解度分别较替米沙坦提高至9倍和2倍，并且生物利用度和抗血压活性均有所提高(Cocrystalsoftelmisartan:characterization,structureelucidation,invivoandtoxicitystudies，CrystEngComm,2014,16,8375)。
技术实现思路
针对现有技术的上述情况，基于提高替米沙坦物质溶解性(溶解度和溶解速率)和生物利用度的目的，专利技术人从共晶的无定型角度出发，研究替米沙坦共晶的无定型对于替米沙坦物质溶解性和生物利用度的影响。基于试验研究方法和结果，提出本专利技术。本专利技术的目的之一，提供一种无定型的替米沙坦与戊二酸共晶。本专利技术的目的之二，在于提供无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶的制备方法。此外，本专利技术的目的还包括，提供无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶的用途，以及包含无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶的药物组合物(药物制剂)及其应用。针对上述专利技术目的，具体的，本专利技术涉及以下技术方案：首先，本专利技术公开了一种无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，使用Cu-kα辐射，其X-射线衍射图如图1所示。具体的，本专利技术中无定型的替米沙坦与戊二酸共晶，其X-射线衍射图使用BrukerD8Advance衍射仪得到，X射线粉末衍射图谱见图1。测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。本专利技术的实施方案中，所述无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，其红外吸收图谱IR特征峰的波数为:2963.3,1980.9,1706.3,1598.3,1567.1,1515.0,1456.1,1409.2,1229.1,1090.5,1006.3,747.4。更为具体的，所述无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，其红外吸收图谱如图4所示。本专利技术的实施方案中，所述无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，其差示扫描量热法(DSC)扫描，在74℃有一个吸热峰；在147℃有一个放热峰。更为具体的，所述无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，DSC扫描如图7所示。DSC结果显示没有替米沙坦或戊二酸的熔融峰，说明本专利技术制备的无定型产物比较纯。其次，本专利技术公开了一种无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶的制备方法，所述方法为固态研磨法。制备共晶有多种方法，例如溶液结晶法、固态研磨法、超声法、超临界流体法。通常利用溶解结晶法制备共晶的晶型，而本专利技术利用固态研磨法来制备共晶的无定型。固态研磨法又称机械力化学法，分为干磨(neatgrinding)和液体助导研磨(liquid-as本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，其特征在于，使用Cu‑kα辐射，其X‑射线衍射图如图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，其特征在于，使用Cu-kα辐射，其X-射线衍射图如图1所示。2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，其红外吸收图谱IR特征峰的波数为:2963.3,1980.9,1706.3,1598.3,1567.1,1515.0,1456.1,1409.2,1229.1,1090.5,1006.3,747.4。4.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，其红外吸收图谱如图4所示。5.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，其差示扫描量热法(DSC)扫描，在74℃有一个吸热峰；在147℃有一个放热峰。6.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王蕾，仵泽鑫，陶绪堂，姚昌林，宋双，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37