N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用制造技术

技术编号:15499099 阅读:225 留言:0更新日期:2017-06-03 20:54
本发明专利技术公开了一类N‑芳基‑1‑脱氧野尻霉素衍生物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。该衍生物的结构式为

N aryl 1 deoxynojirimycin derivatives and their use in preparing medicine for diabetes drugs in

The present invention discloses a kind of N aryl 1 deoxynojirimycin derivatives and their use in preparing medicine for diabetes drugs in. The structure of the derivative is

【技术实现步骤摘要】
N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用
本专利技术涉及一类新型的N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物,以及该类化合物的制备方法和它们在制备治疗糖尿病药物中的用途。
技术介绍
糖尿病患者中,约90%~95%都是2型糖尿病,即非胰岛素依赖型。这类患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失,只是处于一种相对缺乏的状态,需要通过药物来治疗。在肾脏,葡萄糖可以自由地从肾小球滤过,但是基本于近曲小管在SGLT2(sodium-glucosecotransporter-2,钠-葡萄糖协同转运蛋-2)的协同下主动转运而重吸收。SGLT2是一种低亲和力的转运因子,以钠-葡萄糖为1:1的比率协同转运葡萄糖,SGLT2主要表达在肾小管的S1段,控制肾脏滤液中90%的葡萄糖的重吸收。SGLT2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用。因此抑制SGLT2活性,从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,以达到降低血糖,治疗糖尿病的目的。1835年,法国科学家在苹果树的根皮中发现了根皮苷(Phlorizin),虽然由于种种原因,最终没能研发成药物,然而这却为SGLT2抑制剂的研究和发展拉开了序幕。T-1095是第一个被研发的SGLT2抑制剂,它是根皮苷衍生物。随后,一系列SGLT2抑制剂相继问世,为糖尿病患者带来更多的希望。2012年12月,Dapagliflozin率先通过批准,并以商品名Forxiga率先在欧盟成功上市,成为第一个上市的用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。SGLT2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来增加尿糖的排泄从而来降低血糖浓度,这是极具有创新意义的新作用机制。因为这不仅不会产生低血糖的风险,而且还能促进钠离子的排出,能适度缓解高血压症状。随着Dapagliflozin、Canagliflozin等SGLT2抑制剂药物的陆续上市,人们更加坚信SGLT2抑制剂的未来潜力。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新的具有降血糖、促进葡萄糖从尿液排出的活性化合物N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物,以及这些化合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。上述N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物为式1所示的化合物或其盐或其溶剂化物:式中R1为卤素或C1~C4烷基;R2为取代芳基;R3为H或C1~C4酰基。上述结构式中,优选R1为Cl或甲基;R2为取代苯基、取代吡啶基、取代呋喃基、取代噻吩基、取代吡咯基中的任意一种,其中所述的取代基为C1~C4烷氧基、卤代苯基、呋喃氧基中的任意一种;R3为H或C1~C4酰基。上述N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物进一步优选下列化合物A~L中任意一种:A:四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素B:四乙酰基-N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素C:四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素D:四乙酰基-N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素E:四乙酰基-N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素F:四乙酰基-N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素G:N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素H:N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素I:N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素J:N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素K:N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素L:N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素本专利技术以1,2-O-异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖为原料,经过氧化、水解得到5-氧代-D-葡萄糖,然后通过取代芳胺与5-氧代-D-葡萄糖间的双还原胺化反应得到含N-芳基-1-脱氧野尻霉素的混合物。为进行N-芳基-1-脱氧野尻霉素的纯化,将含N-芳基-1-脱氧野尻霉素的混合物与乙酸酐反应得四乙酰基-N-芳基-1-脱氧野尻霉素1-1,经萃取可得纯度较高的1-1。将1-1水解后制得高纯度的N-芳基-1-脱氧野尻霉素1-2。合成路线如下:式中R3代表C1~C4酰基。受SGLT2抑制剂可治疗糖尿病的启发,本专利技术以1-脱氧野尻霉素为母体,合成得到了一系列N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物。将N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物以口服方式给SD大鼠后,通过测定鼠的血糖和尿糖,发现这些化合物可以降低SD大鼠血糖,增加葡萄糖从尿液中排出。服用合成化合物的SD大鼠与模型组相比,在血糖降低和尿糖的增加上具有显著性差异或非常显著性差异。这种结果表明本专利技术的N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物可作为糖尿病治疗药物用于糖尿病的治疗。本专利技术N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物在制备治疗糖尿病药物中的用途,其作为有效成分制备治疗糖尿病的药物用常规药用制剂的形式来使用。所述的常规药用制剂含作为活性成分的N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合,按照各种制剂常规的制备工艺制成各种状态的剂型,例如可配制成固态、半固态、液态制剂,如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。另一方面,本专利技术还提供式1化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细说明,但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。本专利技术实施例中所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振数据由BrukerAvance300、400、600超导核磁共振仪测定,TMS作为内标;红外光谱数据采用Nicolet170SXFT-IR红外光谱仪测定;熔点采用X-6显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)测定(温度未进行校正);质谱数据用BrukerEsquire3000plus质谱仪测定。实施例1合成四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(A)1、制备2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮将4.52g(24.95mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸溶于8mL氯化亚砜中,滴加100μL吡啶,升温至50℃反应3h,减压蒸去氯化亚砜,得到2-甲基-5-硝基苯甲酰氯(不用分离直接进行后续反应)。将5.00g(38.07mmol)无水AlCl3加入到45mLCH2Cl2中,冷却至0℃,缓慢加入3.36g(27.50mmol)苯乙醚,在0℃下搅拌20min,将得到的2-甲基-5-硝基苯甲酰氯溶于15mLCH2Cl2后滴加到反应体系中,在0℃下继续搅拌反应1h,得到黑绿色溶液,在剧烈搅拌和冷却下将此黑绿色溶液加入至80mL2mol/LHCl水溶液中,室温搅拌20min,分出有机相,水相用CH2Cl2萃取,合并有机相,然后依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤,浓缩后硅胶柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:20的混合物),得到白色固体2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮6.30g,其收率为88%本文档来自技高网
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【技术保护点】
一类N‑芳基‑1‑脱氧野尻霉素衍生物,其特征在于该衍生物为式1所示化合物或其盐或其溶剂化物:

【技术特征摘要】
1.一类N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物,其特征在于该衍生物为式1所示化合物或其盐或其溶剂化物:式中R1为卤素或C1~C4烷基;R2为取代芳基;R3为H或C1~C4酰基。2.根据权利要求1所述的N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物,其特征在于:所述的R1为Cl或甲基;R2为取代苯基、取代吡啶基、取代呋喃基、取代噻吩基、取代吡咯基中的任意一种,其中所述的取代基为C1~C4烷氧基、卤代苯基、呋喃氧基中的任意一种;R3为H或C1~C4酰基。3.根据权利要求1所述的N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物,其特征在于该衍生物为下列化合物A~L中任意一种:A:四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素B:四乙酰基-N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素C:四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素D:四乙酰基-N-[3-[...

【专利技术属性】
技术研发人员:李宝林崔燚李夏冰王伟
申请(专利权)人:陕西师范大学
类型:发明
国别省市:陕西,61

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