一类新型溴酚氨基硫脲类化合物及其制备和药物与用途制造技术

技术编号:15499068 阅读:39 留言:0更新日期:2017-06-03 20:51
本发明专利技术涉及一类溴酚氨基硫脲类化合物I‑IV的制备及该类化合物的组合及应用,本发明专利技术还涉及该类化合物的制备方法,所述化合物的化学结构通式如下:

A new class of brominated phenolic thiourea compounds and their preparation, drug and use

The invention relates to a kind of bromophenol amino thiourea compounds I IV and the preparation of the compound combination and application, the invention also relates to a preparation method of the compounds, chemical formula of the compound is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一类新型溴酚氨基硫脲类化合物及其制备和药物与用途
本专利技术涉及药物
,具体地说是一类溴酚氨基硫脲化合物I-IV及其药理活性和药学用途。该化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等疾病。
技术介绍
恶性肿瘤严重影响人们的身体健康,现已成为导致人类死亡的第二大病因,仅次于心脑血管疾病。据世卫组织统计,全世界每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上,每年全球肿瘤死亡总数达700万人。随着环境污染的加重,癌症发病率正在逐年提高,呈多发态势,世卫组织2014报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势,由2012年的1400万人,逐年递增至2025年的1900万人,到2035年将达到2400万人,死亡人数也将由每年600万增加至1000万。2012年,中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡,分别占全球总量的21.9%和26.8%,癌症已经成为我国城乡居民死亡的首要原因。肿瘤不仅严重威胁着人民群众的身体健康,给病人和病人家庭带来经济损失,而且还会给国家和社会造成沉重的负担。寻找高效、低毒、可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的新型抗肿瘤药物已成为抗肿瘤药物研发的重要方向。缩氨基硫脲类化合物具有广泛的生物活性,目前有多个化合物做为临床抗肿瘤药物使用或正在进行临床前研究,如2-formylpyridine、5-HP和3-AP等,在抗肿瘤医药领域有很好的应用前景。海洋来源溴酚类化合物主要是指从海洋真菌、海藻、海绵、海鞘和苔藓虫等海洋动植物和微生物中分离得到的分子结构中含有一个或多个羟基和溴原子取代苯环的化合物,是海洋来源独具特色的一类化合物。目前对溴酚类化合物的活性筛选已经较为深入,获得了大量在抗氧化、抗菌、抗肿瘤、抗血栓、降血糖、生物拒食等方面具有良好生物活性的先导化合物[Mar.Drugs2011,9(7),1273-1292;BioorganicChem.2015,60,49-57;Eur.J.Med.Chem.,2012,54,423-428.]。该类化合物在抗肿瘤活性方面潜在的应用开发价值也已经引起国内外研究者们的极大兴趣。我们前期将溴酚与2-氧化吲哚酮抗肿瘤活性基团进行杂合得到了一系列抗肿瘤活性化合物[Mar.Drugs2015,13(2),806-823]。本专利技术将抗肿瘤活性基团溴酚和氨基硫脲活性基团偶联设计合成溴酚氨基硫脲化合物,现有技术中没有本专利技术提供的溴酚氨基硫脲化合物及其作为有效成分的药物组合物的报道,也没有该类衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗各种因素引起的肿瘤等疾病药物中的报道。
技术实现思路
本专利技术涉及药物
,具体地说是一类溴酚氨基硫脲化合物I-IV、其制备方法及其药理活性和药学用途。该类化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤、癌症等疾病。为实现上述目的,本专利技术采用的技术方案如下:本专利技术设计合成了一类溴酚氨基硫脲化合物I-IV,其化学结构如下式所示:结构通式中的R1、R2、R3、R4、R5和R6分别为H,Br,OH,OCH3,苯基中的一种,化合物I中R1和R2为Br,R3和R4为OCH3,R5和R6为H;化合物II中R1、R2和R5为Br,R3和R4为OCH3,R6为H;化合物III中R1和R2为Br,R3和R4为OH,R5为H,R6为苯基;化合物IV中R1和R2为Br,R3和R4为OH,R5和R6为H。所述化合物I-IV中的一种或二种或多种混合具有抗肿瘤活性,在此所指的化合物I-IV可为化合物I-IV本身以及化合物I-IV的药物学上可接受的盐等化学等价物中的一种,但不局限于以上化学等价物。本专利技术同时提供了本专利技术化合物I-IV在制备用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤和/或癌症等相关的疾病中的应用。本专利技术化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99%,优选为0.5–90%的本专利技术化合物,其余为药物学上可接受的药用载体和/或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本专利技术的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本专利技术的药物可经注射(静注、肌注)、口服和外用三种形式给药。本专利技术目的是提供一类新的溴酚氨基硫脲化合物及其制备方法,该化合物及其衍生物可以预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤和/或癌症等疾病,例如肺癌、骨髓瘤、神经母细胞瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肠癌、前列腺癌等肿瘤和/或癌症疾病中的一种或二种以上。1、化合物的合成与结构鉴定本专利技术溴酚氨基硫脲化合物I-IV的制备方法步骤如下:称取10mmol取代苯甲醛和11mmol氨基硫脲(2.165g)置于500mL反应瓶中,再加入30mL乙醇(95%)搅拌均匀后,滴加1mL冰醋酸,然后65-70℃回流搅拌约10小时,减压蒸除大部分乙醇后加入20毫升冰水,过滤得沉淀,冰水洗沉淀(30mL分三次)乙醇重结晶得到溴酚氨基硫脲化合物I-IV。2、本专利技术溴酚氨基硫脲化合物I-IV对各种肿瘤细胞毒性测定采用目前常用的四氮唑盐(MTT)法检测合成衍生物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞毒性。体外抗肿瘤实验所选用细胞株:人肺癌细胞A549、人克隆结肠腺癌细胞CaCo-2、人肝癌细胞HepG2、人脐静脉内皮细胞HUVEC等。测定方法:取对数生长期的细胞,将细胞悬液接种到96孔板,在37℃、100%相对湿度、含5%CO2、95%空气的培养箱预培养24h后,然后加药。另外,每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞),各组均设3个复孔。再连续培养24h,然后每孔加入MTT溶液,继续培养4h后,仔细吸去上清液(悬浮细胞,需要先离心,再吸去上清)。每孔加入DMSO,置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解,酶标仪492nm单波长比色,测定OD值。抑制率(%)=(实验组OD均值一空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)x100%,并计算IC50值。本专利技术具有如下优点:本专利技术提供的化合物经MTT法对所实验的各种肿瘤细胞株均具有抑制活性,并且对正常细胞毒性较低,证明本专利技术化合物均具有良好的抗肿瘤活性和选择性。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的实质,下面将用本专利技术的实施例来说明本专利技术化合物溴酚氨基硫脲化合物I-IV的制备方法和药理作用结果,但不以此实施例来限定本专利技术。实施例1:2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)氨基硫脲(2-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide,化合物I)的制备称取10mmol2,3-二溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(3.22g)和11mmol氨基硫脲(1g)置于500mL反应瓶中,再加入30mL乙醇(95%)搅拌均匀后,滴加5mL冰醋酸,然后65-70℃回流搅拌约10小时,减压蒸除大部分乙醇后加入20毫升冰水,过滤得沉淀,冰水洗沉淀(30mL分三次)乙醇重结晶得2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)氨基硫脲,白色固体,收率96%;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.62(1H,s),8.44(1H,s),8.34(1H,s),8.20(1H,s),7.80(1H,本文档来自技高网
...

【技术保护点】
一类溴酚氨基硫脲类化合物,其特征是,具有下述结构通式:

【技术特征摘要】
1.一类溴酚氨基硫脲类化合物,其特征是,具有下述结构通式:结构通式中的R1、R2、R3、R4、R5和R6分别为H,Br,OH,OCH3,苯基中的一种。2.按照权利要求1所述溴酚氨基硫脲化合物,其特征在于:所述溴酚氨基硫脲化合物为溴酚氨基硫脲化合物I-IV中的一种,化合物I中R1和R2为Br,R3和R4为OCH3,R5和R6为H;化合物II中R1、R2和R5为Br,R3和R4为OCH3,R6为H;化合物III中R1和R2为Br,R3和R4为OH,R5为H,R6为苯基;化合物IV中R1和R2为Br,R3和R4为OH,R5和R6为H。3.一种权利要求1或2所述溴酚氨基硫脲化合物的应用,其特征在于:所述溴酚氨基硫脲化合物、溴酚氨基硫脲化合物的药物学上可接受的盐及溴酚氨基硫脲化合物的化学等价物中的一种或二种以上具有抗肿瘤活性,所述溴酚氨基硫脲化合物、溴酚氨基硫脲化合物的药物学上可接受的盐及溴酚氨基硫脲化合物的化学等价物中的一种或二种以上混合作为活性成份在制备预防和/或治疗肿瘤、癌症等相关疾病和症状中的一种或二种以上药物中的应用。4.按照权利要求3所述的应用,其特征在于:所述溴酚氨基硫脲化合物、溴酚氨基硫脲化合物的药物学上可接受的盐及溴酚氨基硫脲化合物的化学等价物中的一种或二种以上混合可与医药上可接受的药物载体混合可制成治疗肿瘤、癌症相关疾病和症状...

【专利技术属性】
技术研发人员:史大永王立军郭传龙江波王帅玉赵越
申请(专利权)人:中国科学院海洋研究所
类型:发明
国别省市:山东,37

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1