一种反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法，是以异橙酮类化合物为原料，在碱的作用下，发生开环脱羧反应，经后处理，得到反式邻羟基二芳基乙烯类化合物。本方法无需金属催化剂及配体参与，所用试剂绿色环保，底物适应范围广，收率较高。

Preparation method of trans ortho hydroxy two aryl vinyl compound

The invention discloses a method for preparing a trans ortho hydroxy two aryl vinyl compounds, with different orange ketones as raw material, under the action of alkali, ring opening decarboxylation, after postprocessing, obtained two trans ortho hydroxy aryl vinyl compounds. The method does not need a metal catalyst and a ligand to participate in, and the reagents used are green and environment-friendly, and the substrate has wide range of adaptation and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法
本专利技术涉及化学医药领域，特别涉及一种反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法。
技术介绍
反式邻羟基二芳基乙烯类化合物是二芳基乙烯类化合物中一类重要的衍生物，具有广泛的抗氧化、抗肿瘤以及抗酪氨酸酶活性。氧化白藜芦醇、E-CombretastatinA-1(E-CA1)和2,3,5,4’-四羟基二苯乙烯及其2-葡萄糖苷(THSG)等都是具有反式邻羟基二芳基乙烯骨架的天然产物。氧化白藜芦醇是近年来备受关注的多羟基反式二苯乙烯类天然产物白藜芦醇的2’-位羟基化衍生物，具有多种有益的生物活性，如具有酪氨酸酶抑制活性、果蔬防腐抗菌活性、抗单纯疱疹病毒活性及抗艾滋病病毒等活性，同时还有抗炎消肿、抗氧化、抗细胞凋亡及神经保护等作用(Chem.Pharm.Bull.2010,58,1492-1496)。E-CA1是天然产物CA1的反式异构体，具有较强的抗淋球菌活性，可作为CA1的质量控制参照物，具有重要的应用价值(Chem.Res.Chin.Univ.,2013,34,2313-2318)。THSG是从何首乌的根块茎干中提取出来的一种多酚类糖苷，研究表明THSG具有强抗氧化、清除自由基、降血脂、防止脂类过氧化以及保护心血管系统等作用，同时还具有预防和治疗阿尔茨海默病的活性。而且，THSG的苷元E-2,3,5,4’-四羟基二苯乙烯的抗氧化活性更是显著高于THSG(Chem.Pharm.Bull.2015,63,122)。另外，研究显示，一些人工合成的反式邻羟基二芳基乙烯类衍生物具有良好的抗肿瘤活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,5470)。同时，反式邻羟基二芳基乙烯类化合物还可作为制备2-芳基苯并呋喃类化合物的优良前体(Adv.Synth.Catal.2016,358,1731)。因此，无论从生物活性、研究与应用，还是进一步合成转化等方面来看，反式邻羟基二芳基乙烯类化合物都具有极高的价值。目前文献报道的反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的合成方法主要有Wittig路线、Wittig-Horner路线、Grignard路线、Heck路线、Perkin路线等(Chem.Pharm.Bull.1992,40,1130-1136)，但上述路线均存在需要过渡金属催化、原子经济性差、操作复杂、反式选择性不高、邻位酚羟基需要采用保护与脱保护来引入、原料需要预先活化等弊端。因此，继续寻找高效、简捷、绿色的反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的合成方法具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种底物适应范围广、试剂简单、操作方便、原子经济性好、反式选择性高的反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法，是在溶剂和碱的存在下，异橙酮类化合物发生开环脱羧反应，经后处理得到反式邻羟基二芳基乙烯类化合物。反应式如下：其中，R1～R9可为直链或支链的烷基、H、NH2、OH、CH3、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br、I、NO2、乙酰氨基或烷氨基中的任意一个或多个或它们任意的组合。所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；优选碱为氢氧化钾。所述溶剂为二甲基亚砜/水(DMSO/H2O)、乙二醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600或丙三醇；优选溶剂为乙二醇。所述异橙酮类化合物和碱的摩尔比为1：(2～15)；优选摩尔比为1:10。反应的温度为140～200℃，优选温度为180℃；反应的时间为15分钟～2小时，优选时间为30分钟。所述后处理是指在反应结束后，冷却至室温，适量蒸馏水稀释，加入稀盐酸调节pH至3～4，用乙酸乙酯萃取三次以上，收集乙酸乙酯层，干燥，减压浓缩得到粗产品，粗产品重结晶得到纯化的反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的方法。本专利技术与现有技术相比具有如下优点和效果：(1)本专利技术的路线新颖、收率高、底物适用范围广，苯环有羟基、甲氧基、氨基、卤素等取代基的异橙酮类化合物都可以进行脱羧，得到相应的反式邻羟基二芳基乙烯类化合物。(2)本专利技术无需贵重金属催化，溶剂无毒、无气味，工艺过程绿色环保。(3)后处理方便，原料易得，收率高，有利于规模化实施。附图说明图1为E-3,4-二甲氧基-2’,4’-二羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；图2为E-3,4-二甲氧基-2’,4’-二羟基二苯乙烯的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。图3为E-2,4’-二羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；图4为E-2,4’-二羟基二苯乙烯的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。图5为E-3,5-二甲氧基-2’,4-二羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；图6为E-3,5-二甲氧基-2’,4-二羟基二苯乙烯的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。图7为E-3,4,5-三甲氧基-2,4’-二羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；图8为E-3,4,5-三甲氧基-2,4’-二羟基二苯乙烯的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。图9为E-4-甲氧基-2’,3-二羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；图10为E-4-甲氧基-2’,3-二羟基二苯乙烯的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。图11为E-4’-甲氧基-2,4,3’-三羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；图12为E-4’-甲氧基-2,4,3’-三羟基二苯乙烯的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。图13为E-3’,5’-二甲氧基-2,4-二羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；图14为E-3’,5’-二甲氧基-2,4-二羟基二苯乙烯的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。图15为E-3’,4’,5’-三甲氧基-2,4-二羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；图16为E-3’,4’,5’-三甲氧基-2,4-二羟基二苯乙烯的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1：E-3,4-二甲氧基-2’,4’-二羟基二苯乙烯的制备将(E/Z)-6-羟基-3’,4’-二甲氧基异橙酮(0.89g，3mmol)，氢氧化钾(1.68g，30mmol)，乙二醇(45mL)加入反应瓶中，搅拌，加热至180℃反应30分钟，反应完毕，静置冷却，加入适量蒸馏水稀释，稀盐酸调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取三次，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩溶剂得黄色油状物，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到白色固体即E-3,4-二甲氧基-2’,4’-二羟基二苯乙烯0.5g，收率为61.3％。该化合物的核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.30(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝16.5Hz,1H),7.09(d,J＝16.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：在溶剂和碱的存在下，异橙酮类化合物发生开环脱羧反应，经后处理得到反式邻羟基二芳基乙烯类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：在溶剂和碱的存在下，异橙酮类化合物发生开环脱羧反应，经后处理得到反式邻羟基二芳基乙烯类化合物。2.根据权利要求1所述的反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。3.根据权利要求1所述的反式邻羟基二芳基乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲基亚砜/水、乙二醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600或丙三醇。4.根据权利要求1所述的反式邻羟基二芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹永，刘洁，盛剑飞，
申请(专利权)人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44