一种注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种注射填充用交联聚谷氨酸颗粒的制备方法：(1)将1,4‑丁二醇二缩水甘油醚加入去离子水中，搅拌均匀后，再加入聚谷氨酸盐，搅拌均匀，保温，得预混物；(2)在步骤(1)所述的预混物中加入水性溶液进行匀浆，得匀浆物；(3)在步骤(2)所述的匀浆物中加入pH调节剂和渗透压调节剂，得调节物；(4)步骤(3)所述的调节物经分离收集凝胶颗粒物，灭菌处理即得。该方法所得交联聚谷氨酸凝胶颗粒耐受高压蒸汽灭菌而不液化；将本发明专利技术制备的交联聚谷氨酸凝胶颗粒可用于制备增加组织容量的美容注射填充剂，填充维持时间长，安全性高。

Crosslinked poly glutamic acid gel particle for injection filling and preparation method and application thereof

The present invention provides an injection preparation method of filling particles with crosslinked poly glutamic acid: (1) 1,4 butylene glycol two glycidyl ether deionized water, stirring after Adding Poly glutamate, mixing, heat preservation, to premix; (2) in step (1) of the the premixed aqueous solution in addition to homogenate homogenate; (3) in step (2) pH regulator and osmotic pressure regulator into homogenate in the adjustment; (4) step (3) of the regulator by separating and collecting gel particles, sterilization treatment well. The method of cross-linked poly glutamic acid gel particles withstand high pressure steam sterilization without liquefaction; the prepared crosslinked poly glutamic acid gel particles can be used for the preparation of cosmetic injections increased filler tissue volume, filling a long time to maintain high safety.

【技术实现步骤摘要】
一种注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒及其制备方法和应用
本专利技术属于天然高分子聚合物应用领域，具体涉及一种注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒及其制备方法和应用。
技术介绍
聚谷氨酸是由D-/L-谷氨酸通过γ-酰胺键聚合的链状阴离子多肽型聚合物。聚谷氨酸最初从日本传统的发酵食品纳豆的粘液中被发现。聚谷氨酸无免疫原性，在自然界或人体内均能被完全降解，食用、医药或化妆品用均安全无毒。目前聚谷氨酸可通过微生物发酵规模化制备。聚谷氨酸主链含有大量亲水基团，具有比透明质酸更强的吸水性。美国专利US8486467B1公开了一种以分子量达100万以上的聚谷氨酸为原料的皮肤注射填充剂。该专利指出，与透明质酸填充剂相比，聚谷氨酸不是人体自身所含物质，它被机体降解消除的速度更慢，达到在体内留存更久的组织填充效果。另外，聚谷氨酸的发酵菌株为安全无毒的高产枯草芽孢杆菌，而透明质酸的发酵菌株为致病菌株兽疫链球菌，因此聚谷氨酸的使用安全性更高、发酵成本更低。该聚谷氨酸填充制剂专利的组成为1％～3％聚谷氨酸和0.1％～1％含钙盐溶液，用其对家兔皮肤进行48h填充实验，48h后填充物残留76％～77％。大于48h的填充情况没有进一步报道，若据48h填充物损失23.5％计算，到第32天(约1月)时填充物残留1％，推算出的填充维持时间约1个月。与目前应用的交联透明质酸填充剂维持时间6～12个月相比，该填充用聚谷氨酸制剂的维持时间短，需要改进制备方法延长填充维持时间，提高应用价值。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒的制备方法，得到可用于皮肤组织注射填充的安全有效聚谷氨酸注射制剂。此外本专利技术还提供了一种上述注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒在用于增加组织容量的美容注射填充制剂中的应用。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。一种注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)将1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入去离子水中，搅拌均匀后，再加入聚谷氨酸盐，搅拌均匀，保温，得预混物；(2)在步骤(1)所述的预混物中加入水性溶液进行匀浆，得匀浆物；(3)在步骤(2)所述的匀浆物中加入pH调节剂和渗透压调节剂，得调节物；(4)步骤(3)所述的调节物经分离收集凝胶颗粒物，灭菌处理即得。上述制备方法，优选的操作方法为：(1)将1.0～3.6份1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入90～110份去离子水中，搅拌均匀后，再加入20～35份聚谷氨酸盐，搅拌均匀，保温，得预混物，其中所述的份为质量份数；其中聚谷氨酸盐的重均分子量为150万～250万道尔顿；其中聚谷氨酸盐为聚谷氨酸钠、聚谷氨酸钾、聚谷氨酸镁、聚谷氨酸钙、聚谷氨酸锌中的一种或多种；其中保温温度为20～100℃；优选地，所述聚谷氨酸盐为聚谷氨酸钠，保温温度为40～80℃；(2)在步骤(1)所述的预混物中加入水性溶液进行匀浆，匀浆至95％的凝胶颗粒粒径小于1.1mm，得匀浆物；其中水性溶液为含0～0.9％盐类水溶液；其中盐类为氯化钠(NaCl)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)中的一种或多种，包括含有结晶水的水合形式；优选地，80％的凝胶粒径在0.1～0.9mm之间；(3)在步骤(2)所述的匀浆物中加入pH调节剂使pH为6.0～8.0，加入渗透压调节剂使渗透压为250～340mOsm/kg·H2O，得调节物；其中pH调节剂为NaH2PO4、KH2PO4、Na2HPO4、K2HPO4中的一种或多种，包括含有结晶水的水合形式；其中渗透压调节剂为NaCl、葡萄糖、甘露醇、氯化钾(KCl)、氯化钙(CaCl2)、山梨醇，包括含有结晶水的水合形式；优选地，所述的pH调节剂为NaH2PO4或Na2HPO4，pH为7.35～7.45，渗透压调节剂为NaCl，渗透压为280～310mOsm/kg·H2O；(4)步骤(3)所述的调节物经过滤或离心法分离收集凝胶颗粒物，灭菌处理即得；其中灭菌条件为高压蒸汽110～160℃灭菌，时间为2s～40min；优选地，所述灭菌条件为120～155℃，时间为4s～30min。一种如上所述的制备方法制备得到的交联聚谷氨酸凝胶颗粒。一种如上所述的制备方法制备得到的交联聚谷氨酸凝胶颗粒，用于制备增加组织容量的美容填充注射剂中的应用。一种如上所述的制备方法制备得到的交联聚谷氨酸凝胶颗粒，制备美容填充注射剂。所得注射剂以交联聚谷氨酸颗粒为主要成分，具有与人体相适应的pH和渗透压，通过高压蒸汽灭菌，可经针头注射于皮肤待填充部位。填充注射采用隧道注射法，针头斜面朝上，斜向进针，一边退一边推注，使交联聚谷氨酸颗粒进入皮肤待填充部位而发挥增加组织容量的作用；也可据需采用平铺、网状、点面结合等隧道组合方法注射，以更好达到立体注射效果。聚谷氨酸在进行交联处理时，调节底物聚谷氨酸和交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的比例，可获得不同交联程度的产物。一般情况下，交联底物和交联剂浓度越高，交联程度越大。在实验中发现，交联聚谷氨酸的交联程度不宜过低，否则会出现交联聚谷氨酸因不耐受灭菌高温而迅速液化的情况，液化产物易分散将削弱其作为组织填充剂的填充维持效果；交联聚谷氨酸的交联程度也不宜过高，否则在制备阶段会出现大量聚谷氨酸很难在少量水性溶液里搅拌混匀，甚至不能完全溶解的现象，最终不能获得均匀一致的交联聚谷氨酸。本专利技术的制备方法首先通过制备特定交联程度的交联聚谷氨酸，再制成具有适宜pH、渗透压及粒径的凝胶颗粒，该凝胶颗粒能耐受高压蒸汽灭菌而不液化，最终使得注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒一方面能被安全地注射进入皮肤组织，另一方面也因其能以凝胶颗粒的形式驻留于皮肤组织而达到延长其填充维持时间的效果。本专利技术的优点：(1)交联修饰后的聚谷氨酸，克服了聚谷氨酸易分散易降解的不足，具有延长组织填充维持时间的效果。将本专利技术制备的注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒用于增加组织容量的美容注射填充术中，临床疗效显著，安全性高。(2)聚谷氨酸是微生物来源、安全无毒的天然可降解聚合物，且具有超强的吸水保湿性能。本专利技术制备的注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒，是一类可用于注射美容的新型填充物，丰富了现有为数不多的可注射美容填充物品类，为广大对注射填充美容有需的患者提供更多选择，尤其是对现有注射美容填充物品类过敏的有需患者。具体实施方式结合实施例和对比例对本专利技术作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。实施例1将1,4-丁二醇二缩水甘油醚1.4g加入去离子水110g中，搅拌均匀后，再加入重均分子量170万道尔顿的聚谷氨酸钠25g，搅拌均匀，100℃保温0.5h；加入0.9％NaCl水溶液1.0L进行匀浆，35000r/min匀浆约10s，至95％的凝胶颗粒粒径小于0.2mm，中位数为0.08mm；向匀浆物中加入约0.074gNaH2PO4和0.040gNa2HPO4，调节pH6.5；再加入NaCl约0.65g，调节渗透压288mOsm/kg·H2O；5000r/min离心10min，收集沉淀层凝胶颗粒物；分装，157℃高压蒸汽灭菌3s即得。实施例2将1,4-丁二醇二缩水甘油醚3.2g加入去离本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1,4‑丁二醇二缩水甘油醚加入去离子水中，搅拌均匀后，再加入聚谷氨酸盐，搅拌均匀，保温，得预混物；(2)在步骤(1)所述的预混物中加入水性溶液进行匀浆，得匀浆物；(3)在步骤(2)所述的匀浆物中加入pH调节剂和渗透压调节剂，得调节物；(4)步骤(3)所述的调节物经分离收集凝胶颗粒物，灭菌处理即得。

【技术特征摘要】
1.一种注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入去离子水中，搅拌均匀后，再加入聚谷氨酸盐，搅拌均匀，保温，得预混物；(2)在步骤(1)所述的预混物中加入水性溶液进行匀浆，得匀浆物；(3)在步骤(2)所述的匀浆物中加入pH调节剂和渗透压调节剂，得调节物；(4)步骤(3)所述的调节物经分离收集凝胶颗粒物，灭菌处理即得。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1.0～3.6份1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入90～110份去离子水中，搅拌均匀后，再加入20～35份聚谷氨酸盐，搅拌均匀，保温，得预混物，其中所述的份为质量份数；其中聚谷氨酸盐的重均分子量为150万～250万道尔顿；其中聚谷氨酸盐为聚谷氨酸钠、聚谷氨酸钾、聚谷氨酸镁、聚谷氨酸钙、聚谷氨酸锌中的一种或多种；其中保温温度为20～100℃；(2)在步骤(1)所述的预混物中加入水性溶液进行匀浆，匀浆至95％的凝胶颗粒粒径小于1.1mm，得匀浆物；其中所述水性溶液为含0～0.9％盐类水溶液，所述盐类为氯化钠(NaCl)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)中的一种或多种，包括含有结晶水的水合形式；(3)在步骤(2)所述的匀浆物中加入pH调节剂使pH为6.0～8.0，加入渗透压调节剂使渗透压为25...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈勉，陈磊，刘飞，边玲，李海军，孙康，张晓元，于林艳，张祥奎，朱希强，凌沛学，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，山东福瑞达医药集团公司，
类型：发明
国别省市：山东,37