官能化磁性纳米颗粒及在淀粉样沉积物和神经原纤维缠结成像中用途制造技术

本公开提供包含结合至β‑淀粉样沉积物和/或NFT(PHF)的官能团的官能化磁性纳米颗粒(MNP)。本公开提供包含官能化MNP的组合物以及使用所述官能化MNP对β‑淀粉样沉积物和/或NFT(PHF)成像的方法。

Functionalized magnetic nanoparticles and their use in amyloid deposits and neurofibrillary tangles imaging

The invention provides a combined to contain beta amyloid deposits and / or NFT (PHF) functionalized magnetic nanoparticles group (MNP). The present invention provides containing functionalized MNP composition and the functional MNP of beta amyloid deposits and / or NFT (PHF) imaging method.

【技术实现步骤摘要】
官能化磁性纳米颗粒及在淀粉样沉积物和神经原纤维缠结成像中用途本申请是申请号为201280019009.6、申请日为2012年4月4日、专利技术名称为“官能化磁性纳米颗粒及在淀粉样沉积物和神经原纤维缠结成像中用途”的专利申请的分案申请。交叉引用本申请要求于2011年4月21日提交的美国临时专利申请No.61/477,958，所述申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
纳米颗粒是直径尺寸范围通常为小至一纳米到大至几百纳米的非常小的颗粒。纳米颗粒的小尺寸允许其被开发以用来生产各种产品诸如染料和颜料；美化或功能涂层；用于生物探索、医疗成像和治疗学的工具；磁性记录媒介；量子点；以及甚至均匀且纳米尺寸的半导体。淀粉样沉积物和神经原纤维缠结(NFT，也称为成对螺旋丝，PHF)是包括阿尔茨海默氏病(AD)的各种疾病的标志。在本领域中需要对患有或疑似患有AD的活个体脑中的淀粉样沉积物和NFT成像的方法。文献美国专利No.6,548,264和6,767,635；Berry和Curtis(2003)J.Phys.D：AppliedPhysics36：R198-R206；Pankhurst等(2003)J.Phys.D：AppliedPhysics36：R167-R181；Dousset等(1999)Am.J.Neuroradiol.20：223-227；Dunning等(2004)J.Neurosci.24：9799-9810；Dousset等(1999)MagneticResonanceinMedicine41：329-333；Moghimi等(2001)Pharmacol.Rev.53：283-318；Puchtler等(1962)J.Histochem.Cytochem.10：35；Klunk等(2004)AnnalsNeurol.55：306；美国专利No.7,270,800；美国专利No.6,274,119；Agdeppa等(2003)Neurosci.117：723；美国专利No.5,411,730；美国专利No.6,534,039；美国专利公布No.2008/0206146；WO2006/102377；Lee等(2003)J.Neuroimaging13：199。专利技术概述本公开提供包含结合β-淀粉样沉积物和/或NFT(PHF)的官能团的官能化磁性纳米颗粒(MNP)。本公开提供包含官能化MNP的组合物和使用官能化MNP对β-淀粉样沉积物和/或NFT(PHF)成像的方法。附图简要说明图1A和1B示出未治疗大鼠脑的磁共振(MR)图像。图2A和2B示出阿尔茨海默氏病的大鼠模型的脑MR图像。图3A和3B示出为阿尔茨海默氏病的大鼠模型的第二只大鼠的脑MR图像。图4A-C示出AD大鼠模型的脑的代表性MR图像。图5A-D使用MRI示出大鼠AD模型的脑中的扩散斑块的存在。对大鼠AD模型施用DNP-MNP。图6A和6B示出AD的转基因大鼠模型的DAB增强的Perl染色。图7示出缀合2-(1-{6-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈(HODDNP)至磁性纳米颗粒的方法。图8示出缀合(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(PIB-2)至磁性纳米颗粒的方法。定义如本文所使用，术语“纳米颗粒”是指直径在约1至1000nm之间的颗粒。类似地，术语“纳米颗粒群(nanoparticles)”是指平均直径为约1至1000nm之间的多个颗粒。提及的纳米颗粒的“尺寸”是指纳米颗粒的最大直的尺寸的长度。例如，完全球状纳米颗粒的尺寸是它的直径。如本文所使用，与“官能片段”和“官能配基”可互换使用的术语“官能团”是指赋予具有化学基团的制品(如纳米颗粒)特定功能的化学基团。例如，官能团可包括己知结合特定分子的物质诸如抗体、低聚核苷酸、生物素，或链酶亲和素；或诸如胺、羧酸酯等的小分子基团。如本文所使用，“受试者”或“个体”或“患者”指需要诊断、预后或治疗的任何受试者，并通常指根据所专利技术来实践的诊断方法、预后方法或治疗方法的接受者。受试者可以是任何哺乳动物，如人、非人灵长类动物、家养牲畜、实验室受试者(如与β-淀粉样沉积物和/或NFT相关的疾病的非人动物模型；如啮齿类诸如大鼠)或宠物。如本文所使用，术语“治疗(treatment)、”“治疗(treating)”等指获得期望的药理和/或生理效应。在完全或部分防止疾病或其症状方面，所述效应可以是预防性的，和/或在部分或完全治愈疾病和/或由该疾病引起的不利影响方面，所述效应可以是治疗性的。如本文所使用，“治疗”包括在哺乳动物特别在人中的疾病的任何治疗，并包括：(a)防止疾病或疾病的症状在可对疾病易感但还未被诊断为患有该疾病(如包括可与原发性疾病相关或由原发性疾病引起的疾病)的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)减轻疾病，即引起疾病的消退。在进一步描述本专利技术前，应理解此专利技术不限于描述的特定实施方案，因此当然可以发生变化。还应当理解，本文所用的术语只是为了描述特定实施方案，并非旨在进行限制，因为本专利技术的范围将仅由所附权利要求书来限定。如果提供了值的范围，则应当理解，介于该范围上限与下限之间的每个居间值(直至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确指出)且该所述范围内的任何其他所述值或居间值均涵盖在所专利技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括在所述较小范围内且也涵盖在所专利技术中，受所述范围内任何具体排除的限值的约束。如果所述范围包括限值的一个或两个，则排除这些所包括的限值一者或两者的范围也包括在所专利技术内。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与此专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管在实践或测试本专利技术中也可使用与本文描述的那些方法和材料相似或相等的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有公布以引用方式并入以公开和描述与引用的公布相关的方法和/或材料。必须注意除非上下文另外清楚地指明，否则如本文和在所附权利要求中使用的，单数形式“一个、”“一种、”和“该”包括复数的指示物。因此，例如，提及的“官能化磁性纳米颗粒”包括多个此类官能化磁性纳米颗粒而提及的“HODDNP部分”包括提及的本领域技术人员已知的一种或多种HODDNP部分及其等同物等。进一步指出，撰写权利要求可排除任何可选元素。因此，该陈述意图用作与权利要求要素的描述联合使用此类排他性术语“单独地、”“仅仅”等或使用“否定”限制的在先基础。应了解为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的所专利技术的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反地，还可分开地或以任何适合的子组合(sub-combination)的方式提供所专利技术的各种特征，为简便起见所述特征被描述于单个实施方案的上下文中。关于所专利技术的实施方案的所有组合被明确地包括在本专利技术中并公开于本文中，就如同每个和每一个组合被个别地且明确地公开。此外，各种实施方案的所有子组合及其元素也被明确地包括在本专利技术中并在本文公开，就如同每个和每一个此类子组合中个别地和清楚地在本文公开。本文所论述的公布仅针对它们在本申请提交日之前的公开内容而提供。不得将本文任何条款视为允许本专利技术未经授权依靠现有专利技术先于此公开内容。进一步地，所提供的公布日可不同于实际本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含：a)官能化磁性纳米颗粒(MNP)，其包含磁性核心和结合聚集的β‑淀粉样蛋白和/或神经原纤维缠结的官能团，其中所述官能团经由连接子与磁性核心偶联，其中当被引入哺乳动物受试者的所述血流中时，所述官能化磁性纳米颗粒能够穿过哺乳动物受试者的所述血‑脑屏障；和b)药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
2011.04.21 US 61/477,9581.一种药物组合物，其包含：a)官能化磁性纳米颗粒(MNP)，其包含磁性核心和结合聚集的β-淀粉样蛋白和/或神经原纤维缠结的官能团，其中所述官能团经由连接子与磁性核心偶联，其中当被引入哺乳动物受试者的所述血流中时，所述官能化磁性纳米颗粒能够穿过哺乳动物受试者的所述血-脑屏障；和b)药学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团是2-(1-(6-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈(HODDNP)或其衍生物或类似物。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团是(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(PIB-2)或其衍生物或类似物。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自：W-372(7-甲氧基-2(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b]-8-吡啶并噻唑)；5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自：Bay-94-9172(ZK6013443；{4-[2-(4-{2-2[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲基-胺)；6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自：BF-227(2-(2-[2-二甲基氨基噻唑-5-基]乙烯基)-6-(2-[氟]乙氧基)苯并噁唑)7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自：SB-13(4-N-甲基氨基-4'-羟基芪)8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自：AV-45((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-(氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-N-甲基苯胺)；9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自：AZD-2184(2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-醇)；10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自：PK11195(1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-3-异喹啉-甲酰胺)；11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自：DAA1106(N-(2-苯氧基-5-氟苯基)-N-(2,5-二甲氧基苄基)乙酰胺)；12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自：DED(N,N-二乙基二乙烯基三胺)；13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能化磁性纳米颗粒(MNP)具有下式：M-S-(L)-Z，其中M是磁性核心，S是聚合物，L是任选的连接子，且Z是所述官能团。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中直接或经由连接子将所述官能团连接至所述聚合物。15.如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿卡塔里，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US