一种内盐型共轭有机小分子光敏剂、其合成方法及应用技术

技术编号:15479840 阅读:176 留言:0更新日期:2017-06-02 21:09
本发明专利技术公开了一种内盐型共轭有机小分子光敏剂、其合成方法及应用,属于有机小分子光敏剂领域。该内盐型共轭有机小分子光敏剂采用寡聚苯乙炔撑为共轭主链,末端修饰羧酸,侧链挂接叔胺基团,通过分子内质子化作用形成内盐。该内盐型共轭有机小分子光敏剂的合成方法易操作,产率高,成本低。合成的内盐型共轭有机小分子光敏剂具备线粒体靶向的功能,在线粒体靶向的双光子光动力治疗方面表现出巨大的潜力。结合有机小分子易剪裁,易代谢,生物毒性小等特性,可使该内盐型共轭有机小分子具有易修饰的功能基团,推广到最终的临床应用,可实现智能响应癌症诊疗功能。

Inner salt conjugated organic small molecular photosensitizer, synthetic method and application thereof

The invention discloses an inner salt conjugated organic small molecule photosensitizer, a synthesis method and an application thereof, belonging to the field of organic small molecule photosensitizer. The inner salt type conjugated small molecule photosensitizer adopts a polyphenylene phosphate suspension as conjugated main chain, and a carboxyl acid is modified at the end, and the side chain is connected with a tertiary amine group to form an inner salt through the intramolecular proton generation. The synthesis method of the inner salt conjugated small molecule photosensitizer is easy to operate, has high yield and low cost. The synthesized inner salt conjugated small molecule photosensitizer has the function of mitochondrial targeting, and has great potential in the two-photon photodynamic therapy targeting the mitochondria. A combination of organic small molecular tailoring, easy metabolism, toxicity and other characteristics, can make the inner salt type conjugated organic molecules with functional groups easily modified, extended to the final clinical application, can realize intelligent response function diagnosis and treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种内盐型共轭有机小分子光敏剂、其合成方法及应用
本专利技术属于有机小分子光敏剂领域,更具体地说,涉及一种内盐型共轭有机小分子光敏剂、其合成方法及应用。
技术介绍
自十九世纪八十年代光动力学治疗(photodynamictherapy,PDT)方法首次在临床应用以来,一直被认为是一种极具发展前景的无创治疗手段。与其他传统的癌症治疗方法如外科手术、化疗和放射疗法等不同,光动力学治疗选用合适的光敏剂(photosensitizer,PS),在光照下产生细胞毒性的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),主要是单线态氧,对其所在位置的细胞产生毒性、致其死亡。非常重要的一点是,这一过程仅在光照条件下发生并且只发生在光敏剂存在的部位。这一特性决定了该治疗方法是具有优良的空间选择性,并且可以最大限度的减少副作用的发生。考虑到双光子激发在穿透深度、三维空间选择性和较小的光损伤等方面的优势,双光子激发的光动力治疗的理论早在十九世纪九十年代已经被提出。但是现在可用的双光子吸收的光敏剂在强极性溶剂中(生物环境)表现出很小的双光子吸收截面(δ)。例如目前商业用途的大环卟啉类化合物的双光子吸收截面只有1-50GM(1GM=10-50cm4sphoton-1),这在很大程度了限制了双光子光动力疗法的应用。为了提高材料的双光子吸收截面,开发大共轭的分子骨架、刚性的平面结构、引入强的供体或者受体基团是最常用的方法。虽然这些方法能够制备出几百甚至几千GM的材料,但是这些数值都是在相对弱极性的溶剂中,如四氢呋喃。在强极性溶剂,如甲醇,依然不是很有效。因此,开发新型的双光子光敏剂,能够在强极性的溶剂中依然保持极大的双光子吸收截面具有极其重要的意义。除了提高光敏剂的双光子吸收截面,选择合适的光动力治疗靶点有利于进一步放大单线态氧的破坏能力,从而提高双光子光动力治疗的疗效。线粒体一直被认为是最完美的亚细胞靶向位点。但是目前为止并没有这样的材料出现,主要原因可能是现有共轭有机小分子较低的双光子吸收截面和单线态氧量子效率,以及由于靶向功能修饰过程引起的双光子吸收截面的进一步降低。所以,开发一种新的分子结构能同时提高其双光子吸收截面,单线态氧量子产率和线粒体靶向的功能是必要的。考虑到分子电场与分子的双光子吸收截面是迫切相关的,而且线粒体表面负电荷的特性,在共轭分子中引入类似季铵盐的分子结构,可以赋予分子线粒体靶向的功能;带电荷的阳离子基团可以产生额外的电场,扰动分子电场在一定程度上改变分子的双光子吸收截面。同时,研究报道表面季铵盐类共轭聚合物可以表现出一定的单线态氧量子产率,可以作为一种潜在的光敏剂用于光动力治疗。因此,将内盐型分子结构引入共轭有机小分子是提高共轭分子在强极性溶剂中双光子吸收截面,实现单线态氧产生和线粒体靶向的有效途径之一。中国专利申请公布号CN104693323,申请公布日:2015年6月10日,专利技术专利名称:共轭结构的含萘环的可见光光敏剂及其应用。该申请案中公开了一种通过简便的方法合成出共轭机构的含萘环光敏剂,使其紫外可见吸收的峰值红移至可见光区,可做外可见光光敏剂与2,4,6-三氯甲基均三嗪一起组成光敏引发系统在可见光照射下引发系类单体聚合。但该专利技术中共轭结构的含萘环的可见光光敏剂需要与其他物质配合形成引发体系,并且无法将其应用于光动力学治疗(PDT)领域。中国专利申请公布号CN103705532A,申请公布日:2014年4月9日,专利技术专利名称:靶向胸苷激酶光敏剂及其药物组合物与治疗癌症的用途。该申请案中公开的靶向胸苷激酶光敏剂具有更大共轭系统吸收波长更长有利于治疗深度肿瘤,该波长区域不需要耗费光输出设备很多能量,甚至使用LED即可,使PDT更具实用性和经济性。但该专利技术中胸苷激酶光敏剂和化疗剂组合联用,双光子光动力治疗的效率一般,使用受到一定局限。
技术实现思路
针对现有技术中存在的共轭小分子光敏剂问题,本专利技术提供了一种内盐型共轭有机小分子光敏剂、其合成方法及应用,该内盐型共轭有机小分子光敏剂可以提高有机小分子光敏剂在强极性溶剂中双光子吸收截面,表现出极高的单线态氧量子产率和线粒体靶向能力,有效提高其双光子光动力治疗的效率。本专利技术的目的通过以下技术方案实现。内盐型共轭有机小分子光敏剂,其结构式如下:内盐型共轭有机小分子光敏剂的制备方法,其步骤如下:A.在装有磁子的单口瓶中加入前驱体,用四氢呋喃作溶剂,室温搅拌完全溶解后加入氢氧化钾的水溶液,接着回流反应1h;B.反应完毕减压蒸馏除去四氢呋喃,用的稀盐酸溶液调至中性析出大量固体;C.过滤;D.用乙醇重结晶得到内盐型共轭有机小分子光敏剂。更进一步的,步骤A中前驱体为寡聚苯乙炔撑为共轭主链同时具有甲酸甲酯末端和叔胺侧链。更进一步的,步骤A中氢氧化钾的水溶液浓度为1~5mol/L。更进一步的,步骤A中回流反应的温度为50~90℃。更进一步的,步骤B中减压蒸馏的温度为30~40℃,压力为10~20kpa。更进一步的,步骤B中稀盐酸溶液的浓度为1mol/L。内盐型共轭有机小分子光敏剂的应用,其特征在于,该内盐型共轭有机小分子光敏剂应用于线粒体靶向的双光子光动力治疗。更进一步的,所述线粒体靶向的双光子光动力治疗步骤为:S1.先将Hela细胞接种在96孔细胞培养板上,接种量约为每孔0.5×104个细胞;S2.孵育24h后,采用含有20μM内盐型共轭有机小分子的培养液孵育细胞;S3.2h后用PBS清洗细胞,重新培养在DMEM培养液中,每个孔在1千赫兹光密度1.0Wcm-2的750nm飞秒激光器下照射;S4.光照后的细胞继续培养24h后用MTT检测细胞活性,分析光动力学治疗的效果。相比于现有技术,本专利技术的优点在于:(1)本专利技术共轭有机小分子光敏剂,由于引入了内盐型分子结构,产物除具有传统共轭有机小分子易剪裁,易代谢,生物毒性小等特性外,其在强极性溶剂中双光子吸收截面得到了极大的提高;(2)本专利技术共轭有机小分子光敏剂相对于商业化光敏剂的双光子吸收截面提高了近两个数量级;(3)本专利技术共轭有机小分子光敏剂的制备方法易操作,成本低。(4)本专利技术共轭有机小分子光敏剂应用于线粒体靶向的双光子光动力治疗,有效的拓宽了其使用范围。(5)本专利技术共轭有机小分子光敏剂应用于线粒体靶向的双光子光动力治疗,表现出了极高的单线态氧量子产率和线粒体靶向能力,可以有效提高双光子光动力治疗的效率。附图说明图1为内盐型共轭有机小分子光敏剂的1HNMR谱图;图2为内盐型共轭有机小分子光敏剂的单晶结构;图3为开孔Z-scan技术用于测试内盐型共轭有机小分子光敏剂在甲醇中的双光子吸收截面;图4为内盐型共轭有机小分子光敏剂的单线态氧产率,以商业光敏剂TMPyP4为标准;图5为内盐型共轭有机小分子光敏剂线粒体靶向,内盐型共轭有机小分子光敏剂与商业线粒体靶向探针(Mitotrackerred)共定位实验图;图6为内盐型共轭有机小分子光敏剂用于双光子光动力治疗;图7为蛋白印迹技术验证内盐型共轭有机小分子光敏剂引起的内源性线粒体凋亡诱导的双光子光动力治疗;图8内盐型共轭有机小分子光敏剂引起的内源性线粒体凋亡诱导的双光子光动力治疗的示意图。具体实施方式下面结合说明书附图和具体的实施例,对本专利技术作详细描述。实施例1制备内盐型本文档来自技高网
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一种内盐型共轭有机小分子光敏剂、其合成方法及应用

【技术保护点】
一种内盐型共轭有机小分子光敏剂,其结构式如下:

【技术特征摘要】
1.一种内盐型共轭有机小分子光敏剂,其结构式如下:2.一种内盐型共轭有机小分子光敏剂的制备方法,其步骤如下:A.在装有磁子的单口瓶中加入前驱体,用四氢呋喃作溶剂,室温搅拌完全溶解后加入氢氧化钾的水溶液,接着回流反应1h;B.反应完毕减压蒸馏除去四氢呋喃,用的稀盐酸溶液调至中性析出大量固体;C.过滤;D.用乙醇重结晶得到内盐型共轭有机小分子光敏剂。3.根据权利要求2中所述的一种内盐型共轭有机小分子光敏剂的制备方法,其特征在于,步骤A中前驱体为寡聚苯乙炔撑为共轭主链同时具有甲酸甲酯末端和叔胺侧链。4.根据权利要求2中所述的一种内盐型共轭有机小分子光敏剂的制备方法,其特征在于,步骤A中氢氧化钾的水溶液浓度为1~5mol/L。5.根据权利要求2中所述的一种内盐型共轭有机小分子光敏剂的制备方法,其特征在于,步骤A中回流反应的温度为50~90℃。6.根据权利要求2中所述的一种内盐型共轭有机小分子光敏剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员:范曲立胡文博卢晓梅黄维
申请(专利权)人:南京邮电大学
类型:发明
国别省市:江苏,32

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