人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物。本发明专利技术提供的人尿激肽原酶在制备治疗特发性肺纤维化药物中的用途。本发明专利技术还提供了治疗特发性肺纤维化的药物组合物，该药物组合物包括人尿激肽原酶和盐酸艾司洛尔，还包括三七总皂苷，所述药物组合物可以显著降低特发性肺纤维化患者的肺系数和血清层粘连蛋白的含量，同时还可以有效的改善特发性肺纤维化患者肺部的损坏组织，延缓特发性肺纤维化的发病进程，大大改善特发性肺纤维化患者的生活质量，提高特发性肺纤维化患者治疗的顺应性，提高治疗效果，为特发性肺纤维化患者提供一种有效的治疗药物，大大的减轻特发性肺纤维化患者的痛苦。

Novel use of human urine kallikrein and pharmaceutical composition containing human urinary kallikrein

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a new use of human urine kallikrein and a pharmaceutical composition containing the human urinary kallikrein. The present invention provides the use of human urinary kallikrein in the preparation of medicine for treating idiopathic pulmonary fibrosis. The invention also provides pharmaceutical compositions for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, the pharmaceutical composition comprises human urinary kallikrein and esmolol hydrochloride, including 37 saponins, the pharmaceutical composition can significantly reduce the patients with idiopathic pulmonary fibrosis lung coefficient and serum laminin content, but also can the damaged tissue can effectively improve lung in patients with idiopathic pulmonary fibrosis, delay the progression of idiopathic pulmonary fibrosis, significantly improve patients with idiopathic pulmonary fibrosis and improve the quality of life in patients with idiopathic pulmonary fibrosis treatment compliance, improve the treatment effect, to provide an effective drug treatment for patients with idiopathic pulmonary fibrosis, greatly reduce the patients with idiopathic pulmonary fibrosis pain.

【技术实现步骤摘要】
人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物
本专利技术属于医药领域，具体涉及人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物。
技术介绍
人尿激肽原酶(HumanUrinaryKallidinogenase)是从人尿液中提取的一种由238个氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶，其在体内的主要作用是将激肽原水解为激肽，从而行使一系列生理功能，具有扩张毛细血管、松弛血管平滑肌、改善微循环、增加血流量、抗凝、溶血栓、降低血液粘度和降血压等效果，是一种具有较高药用价值的蛋白酶。特发性肺纤维化(IdiopathicPulmonaryFibrosis,IPF)是一种慢性进行性发展，病变局限于肺部，组织病理学和高分辨率CT显示为普通型间质性肺炎型特征的疾病。引起特发性肺纤维化的原因有吸烟、环境职业因素暴露、微生物感染、胃食管反流及遗传因素等。目前治疗特发性肺纤维化的药物主要有糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、乙酰半胱胺酸、抗凝剂、吡非尼酮、西地那非和伊马替尼等，但是，特发性肺纤维化患者对激素和上述各种药物的治疗反应普遍较差，无法解决特发性肺纤维化患者的痛苦。因此，研究一种可以有效治疗特发性肺纤维化疾病仍是目前亟需解决的问题。专利文献CN105078964A在2015年8月20日公开了一种青蒿琥酯在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用，所述青蒿琥酯是通过下调肺组织和原代细胞TIMP-1和TIMP-2的表达，上调MMP-2和MMP-9的表达，有助于IV型胶原和ECM的降解，从而达到治疗特发性肺纤维化的目的。专利文献CN101491515B在2009年3月6日公开了紫杉醇在制备防治特发性肺纤维化的药物中的应用，所述紫杉醇可以减轻博莱霉素A5导致的特发性肺纤维化早期肺泡炎症细胞渗出，同时还可以改善肺组织ECM过度沉积状态，抑制ERK1信号通路激活，对特发性肺纤维化疾病具有较好的治疗效果。然而，上述药物对特发性肺纤维化疾病的治疗效果不佳，仍不能满足现代社会的要求。盐酸艾司洛尔是一超短效的选择性β1肾上腺素能受体阻滞剂。目前，国内外已将盐酸艾司洛尔广泛用于治疗室上性快速性心律失常、急性冠脉综合征以及围手术期高血压、心动过速、心肌缺血等疾病。尤其对于伴有心动过缓或传导阻滞、低血压及新功能不全的患者远较其他长效的β-受体阻滞剂安全，是一种较为安全的心血管疾病药物。三七总皂苷是五加科人参属植物三七的主要活性成分，含有多种单体皂苷。三七总皂苷具有扩张血管、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延长凝血时间、降血脂、清除自由基、抗炎、抗氧化等药理作用。有大量的研究发现，三七总皂苷对高脂血症具有明显的预防和治疗作用；其还能显著改善体表心电图的缺血表现，缩小心肌梗塞范围，可逆转劳累型心绞痛病人的左室舒张功能障碍，甚至可使之恢复正常。是一种治疗效果显著，副作用小的心血管疾病药物。
技术实现思路
为了解决现有技术中特发性肺纤维化疾病药物存在的治疗效果不佳，副作用较大的缺陷。本专利技术提供了人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物，具体涉及到人尿激肽原酶在制备治疗特发性肺纤维化药物中的用途，同时还提供了含有人尿激肽原酶的药物组合物。本专利技术提供了人尿激肽原酶在制备治疗特发性肺纤维化药物中的用途。进一步地，所述人尿激肽原酶为注射剂，所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。进一步地，本专利技术还提供了一种治疗特发性肺纤维化的药物组合物，所述药物组合物包括人尿激肽原酶和盐酸艾司洛尔。进一步地，所述药物组合物中人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔的重量比为1:(0.1～1)，所述人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔的重量比优选为1:0.36。进一步地，所述药物组合物还包括三七总皂苷。进一步地，所述药物组合物中人尿激肽原酶与三七总皂苷的重量比为1:(0.1～0.4)，所述人尿激肽原酶与三七总皂苷的重量比优选为1:0.24。本专利技术提供的治疗特发性肺纤维化的药物组合物为注射剂，所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。本专利技术提供含有人尿激肽原酶的组合物中的盐酸艾司洛尔的化学名称为：4-{[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯盐酸盐，分子式为C16H26ClNO4，分子量为331.15，CAS号为：81161-17-3。本专利技术的人尿激肽原酶的剂量为每计量单位中含有15～25μg的人尿激肽原酶和10～50mg的可药用辅料，即1PNA人尿激肽原酶等于15～25μg的人尿激肽原酶。本专利技术提供的含有人尿激肽原酶的组合物中的三七总皂苷分子式为C47H80O17，其可以通过常规手段提取或者市售得到。按中国药典方法鉴定，本品以高效液相色谱方法进行含量测定，本品按干燥品计算，含三七皂苷R1(C47H80O18)不得少于5.0％、人参皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于25.0％、人参皂苷Re(C48H82O18)不得少于2.5％、人参皂苷Rb1(C54H92O23)不得少于30.0％、人参皂苷Rd(C48H82O18)不得少于5.0％，且三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd总量不得低于75％。本专利技术提供的人尿激肽原酶对特发性肺纤维化模型大鼠具有明显的治疗效果。经试验发现，与模型组相比，本专利技术提供的人尿激肽原酶可以显著的降低特发性肺纤维化模型大鼠的肺系数和血清层粘连蛋白(LN)含量，同时还可以显著的改善特发性肺纤维化模型大鼠的肺泡炎、巨噬细胞泡沫样改变、纤维细胞活化和胶原纤维增生等症状，其治疗效果与吡非尼酮的治疗接近，说明本专利技术提供的人尿激肽原酶对特发性肺纤维化具有一定的治疗效果。进一步地，本专利技术提供的人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔的组合物对特发性肺纤维化模型大鼠具有显著的治疗效果。经试验发现，与吡非尼酮组相比，人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔组合物可以显著的(P<0.05)降低特发性肺纤维化模型大鼠的肺系数和LN含量，同时还可以显著的(P<0.05)改善特发性肺纤维化模型大鼠的肺泡炎、巨噬细胞泡沫样改变、纤维细胞活化和胶原纤维增生等症状，说明人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔在降低特发性肺纤维化模型大鼠的肺系数和LN含量，改善肺部损坏组织方面具有良好的协同作用，对特发性肺纤维化模型大鼠具有很好的治疗效果。进一步地，本专利技术提供的人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔和三七总皂苷的组合物对特发性肺纤维化模型大鼠具有极显著的治疗效果。经试验发现，与吡非尼酮组相比，人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔和三七总皂苷的组合物可以极显著的(P<0.01)降低特发性肺纤维化模型大鼠的肺系数和LN含量，同时还可以极显著的(P<0.01)改善特发性肺纤维化模型的肺泡炎、巨噬细胞泡沫样改变、纤维细胞活化和胶原纤维增生等症状，说明人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔和三七总皂苷在降低特发性肺纤维化模型大鼠的肺系数和LN含量，改善肺部损坏组织方面显著的协同作用，对特发性肺纤维化模型大鼠具有极显著的治疗效果。总之，与现有技术相比，本专利技术提供的技术方案具有以下优点：(1)本专利技术提供的人尿激肽原酶在制备治疗特发性肺纤维化药物中的用途，人尿激肽原酶可以延缓特发性肺纤维化的发病进程，为特发性肺纤维化患者提供了一种有效的治疗药物。(2)本专利技术提供的治疗特发性肺纤维化的药物组合物，该药物组本文档来自技高网...

【技术保护点】
人尿激肽原酶在制备治疗特发性肺纤维化药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.人尿激肽原酶在制备治疗特发性肺纤维化药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述人尿激肽原酶为注射剂，所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。3.一种治疗特发性肺纤维化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括人尿激肽原酶和盐酸艾司洛尔。4.如权利要求3所述的治疗特发性肺纤维化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔的重量比为1:(0.1～1)。5.如权利要求4所述的治疗特发性肺纤维化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中人尿激肽原酶与盐酸艾司洛尔的重量比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋建东，叶晓春，孙明晖，赵菁，
申请(专利权)人：广东天普生化医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44