阔叶丰花草三萜化合物的制备方法及其在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用技术

本发明专利技术提供了阔叶丰花草三萜化合物的制备方法及其在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用。本发明专利技术的六种具强效抑制α‑糖苷酶活性的化合物为安全性高并在环境中能快速自然降解无残留的天然化合物，它们可自阔叶丰花草等植物材料中分离获得，植物材料来源丰富，制备过程易于操作。所述的六种化合物的单体均较稳定、易存放，它们的α‑糖苷酶抑制活性显著强于临床用药阿卡波糖，极可能进一步发展为有效、安全的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的α‑糖苷酶抑制剂类药物，具有较好前景。

Preparation method of three terpene compounds of broadleaf herb and its application in preparation of glycosidase inhibitor medicine

The present invention provides the preparation method of three terpene compounds of broadleaf herb and its application in preparation of glycosidase inhibitor medicine. The invention of the six kinds of compounds with potent inhibition of alpha glycosidase activity for high safety and rapid degradation of natural natural compounds no residue in the environment, they can self spermacocelatifolia plants were isolated from plants, abundant raw materials, the preparation process is easy to operate. Six kinds of monomer the compounds are stable, easy to store, alpha glycosidase inhibitory activity was significantly stronger than their clinical medication acarbose, is likely to further development for the prevention and treatment of type II diabetes is safe and effective in the alpha glucosidase inhibitor drugs, has a good prospect.

【技术实现步骤摘要】
阔叶丰花草三萜化合物的制备方法及其在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用本申请是专利申请号：201410718340.8，申请日：2014年12月1日，专利技术名称：阔叶丰花草三萜化合物的制备方法及其在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用的分案申请。
本专利技术属于天然药物化学领域，具体涉及六种三萜类化合物即mesembryanthemoidigenicacid(1)、29-hydroxyhederagenin(2)、3β,6β-dihydroxy-olean-12-ene-28-oicacid(3)、scutellaricacid(4)、arjunicacid(5)、3β,6β,23-trihydroxy-olean-12-en-28-oicacid(6)或其可药用的盐在制备糖苷酶抑制剂或药物中的应用，以及它们的制备方法。专利技术背景糖尿病为临床上常见的内分泌代谢失调性疾病，其与心血管疾病和癌症等逐年高发具有重要的相关性，是人类健康重要的杀手。目前，在全球范围内糖尿病的发病率正在提高，在我国更是有超过1亿人的患病率，并呈现逐年增加的趋势。糖尿病正给我国人民健康和国民经济造成越来越重大的损失。糖尿病西医分为Ⅰ型糖尿病(或称胰岛素依赖性，DM1)和Ⅱ型糖尿病(或称非胰岛素依赖性，DM2)，其中Ⅱ型糖尿病发病与患病率均远高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。竞争性α-糖苷酶抑制剂具有推迟糖类物质消化吸收、控制饭后血糖急剧升高、进而使血糖浓度在一天内变化波动幅度减小等功能，是可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病的潜在药物。目前已开发上市正临床试用作治疗Ⅱ型糖尿病的重要α-糖苷酶抑制剂包括一线用药acarbose(阿卡波糖)、voglibose、miglitol和emigliate等。六种三萜化合物mesembryanthemoidigenicacid(1)、29-hydroxyhederagenin(2)、3β,6β-dihydroxy-olean-12-ene-28-oicacid(3)、scutellaricacid(4)、arjunicacid(5)、3β,6β,23-trihydroxy-olean-12-en-28-oicacid(6)分别曾自其他植物中分离获得(具体见文献：Maginaetal.,QuimNova,2012,35:1184-1188；Huuetal.,JChem,2007,45:363-367；Kuoetal.,ChemPharmBull,1988,36:3619-3622；Ponouetal.,ChemBiodivers,2011,8:1301-1309；Lavaudetal.,Phytochemistry,2001,57:469-478；Khanetal.,JNatProd,1993,56:2163-2165)，它们的化学结构式如下式(Ⅰ)所示，到目前还未见这些化合物具有糖苷酶抑制剂活性的报道，以及未见其自阔叶丰花草(Spermacocelatifolia)植物中分离获得的报道。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供化合物mesembryanthemoidigenicacid(1)、29-hydroxyhederagenin(2)、3β,6β-dihydroxy-olean-12-ene-28-oicacid(3)、scutellaricacid(4)、arjunicacid(5)、3β,6β,23-trihydroxy-olean-12-en-28-oicacid(6)或它们的可药用盐，在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用。经体外药理实验证实，本专利技术提供的化合物mesembryanthemoidigenicacid(1)、29-hydroxyhederagenin(2)、3β,6β-dihydroxy-olean-12-ene-28-oicacid(3)、scutellaricacid(4)、arjunicacid(5)或3β,6β,23-trihydroxy-olean-12-en-28-oicacid(6)均具有强效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，它们抑制α-葡萄糖苷酶的活性均显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖，因此可发展制备用于预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中，与α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。本专利技术所述的六种化合物的可药用的盐，其在人消化道中于胃酸等生理条件下可转化为以上式(Ⅰ)所示的对应三萜化合物分子，其实质性抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分与以上所示的六种三萜化合物分子相同，因而属于本专利技术的严格保护范围。本专利技术的以上所述的六种三萜化合物分子或其可药用的盐可与药学上常用辅料或载体结合，制备得到具有以上所述六种化合物分子之任意一种或多种抑制α-糖苷酶活性的可用于预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物或药物组合物。该药物或药物组合物可采用可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸等剂型，还可采用制药界公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。以本专利技术所述的以上六种三萜化合物分子中的一种或多种为有效成分的包括阔叶丰花草等植物的提取物在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用，因其是以本专利技术所述的六种化合物分子中的一种或多种为实质性有效成分，因而属于本专利技术的严格保护范围范畴。本专利技术的第二个目的是提供化合物mesembryanthemoidigenicacid(1)、29-hydroxyhederagenin(2)、3β,6β-dihydroxy-olean-12-ene-28-oicacid(3)、scutellaricacid(4)、arjunicacid(5)、3β,6β,23-trihydroxy-olean-12-en-28-oicacid(6)的制备方法，其特征在于，所述的化合物mesembryanthemoidigenicacid(1)、29-hydroxyhederagenin(2)、3β,6β-dihydroxy-olean-12-ene-28-oicacid(3)、scutellaricacid(4)、arjunicacid(5)、3β,6β,23-trihydroxy-olean-12-en-28-oicacid(6)是从阔叶丰花草(SpermacocelatifoliaAubl.K.Schum.)植株中分离得到的。优选，具体步骤为：将干燥的阔叶丰花草全株粉碎后用乙醇或乙醇水溶液提取，提取液经浓缩后得到浸膏，浸膏加水混悬，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取，浓缩后分别得到石油醚萃取部分和乙酸乙酯萃取部分；石油醚萃取部分经正相硅胶柱层析，以石油醚/丙酮从体积比100：0-0-100梯度洗脱，收集石油醚-丙酮体积比10：1洗脱的馏分E6，馏分E6经MCI柱除去色素，用甲醇洗脱得到甲醇洗脱部分E6-1，E6-1依次通过反相中压柱层析，甲醇/水体积比从30:70-100:0梯度洗脱、SephadexLH-20凝胶柱，以甲醇洗脱，和正相硅胶层析，以氯仿/甲醇体积比100:1洗脱，得到化合物1；乙酸乙酯萃取部分经正相硅胶柱层析，以氯仿/甲醇从体积比100:1-0:100梯度洗脱，收集氯仿/甲醇体积比25:1洗脱的馏分F5，F5经反相中压柱层析，甲醇/水从体积比30:70-100:0本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物3β,6β‑dihydroxy‑olean‑12‑ene‑28‑oic acid或其可药用盐，在制备α‑糖苷酶抑制剂或药物中的应用，所述化合物3β,6β‑dihydroxy‑olean‑12‑ene‑28‑oic acid结构如式3所示：

【技术特征摘要】
1.化合物3β,6β-dihydroxy-olean-12-ene-28-oicacid或其可药用盐，在制备α-糖苷酶抑制剂或药物中的应用，所述化合物3β,6β-dihydroxy-olean-12-ene-28-oicacid结构如式3所示：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭建文，罗应，周忠玉，任慧，徐巧林，
申请(专利权)人：中国科学院华南植物园，
类型：发明
国别省市：广东,44