芳香酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤药物领域。提供了芳香酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述芳香酯类化合物为式WY90、WY96、WY99所示的化合物。通过抗肿瘤活性研究实验，这些化合物都显示出不同程度的抗肿瘤细胞增殖的活性，其中WY90显示出最强的抑制效果，低浓度时即可强效抑制肿瘤细胞生长，促发肿瘤细胞凋亡，相对于阳性对照化合物显示出更强的抑制效果。该类化合物的制备过程简单易行，原料价格低廉，易于获取；可以通过构效关系研究来寻求其抗肿瘤作用靶点，为进一步药物开发提供有价值的导向作用。本发明专利技术所述的芳香酯类化合物为新药筛选提供了基础。

Application of aromatic ester compound in preparing antitumor medicine

The present invention relates to the field of antitumor drugs. The invention provides an application of an aromatic ester compound in the preparation of an antineoplastic drug. The aromatic ester compounds are compounds shown in formula WY90, WY96, and WY99. Through the experimental study on the antitumor activity of these compounds, showed different degrees of anti-tumor cell proliferation activity, the WY90 showed the strongest inhibition effect, low concentration can potently inhibit tumor cell growth and promote apoptosis of tumor cells, the positive control compounds showed stronger inhibitory effect than. The compound preparation process is simple, the raw material is cheap, easy to obtain; to seek the target of anti-tumor effect through the study of structure-activity relationship, provide valuable guidance for further drug development. The aromatic ester compound provided by the invention provides a basis for the screening of new drugs.

【技术实现步骤摘要】
芳香酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于抗肿瘤药物领域，具体涉及新型结构的酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，成为仅次于心血管疾病的第二号“杀手”。2013年初，全国肿瘤登记中心发布的一版《2012中国肿瘤登记年报》表明，中国每年新发癌症病例约312万，因癌症死亡人数超过200万，这意味着每1分钟有6个人被确诊为癌症。目前全国癌症发病趋势严峻，发病率与死亡率呈持续上升趋势。癌症已成为严重威胁人类生命安全和影响人类生活质量的重大问题之一，由此而引发的问题也越来越成为社会经济发展的负担。目前，肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)，但很大程度上仍是以药物治疗为主。多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等仍缺乏有效药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性。随着社会的科技进步，人类对癌症的认知已逐渐清晰，对某些癌症的预防和早期诊断的方法、技术和理论也日趋成熟，但尚不能完全治愈癌症，只能非常有限地延长癌症病人的存活时间。因此，新型抗肿瘤药物的研发势在必行，不断开发高效低毒的新型抗肿瘤药物，成为当前一项具有重要意义的研究工作。酯类化合物是一类重要的精细化工产品，广泛应用于药物、材料、食品、增塑剂、溶剂等化工行业，芳香酯可广泛用于香料、防腐剂、溶剂、药物、染料、涂料和材料合成等方面。本申请人所在项目组自主合成了三种具有新型结构的芳香酯化合物，并于2015年在期刊TetrahedronLetters公开了这几种芳香酯化合物的制备方法。未对其生物学活性进行评价。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述现状，提供一种芳香酯类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述芳香酯类化合物为下式之一：进一步地，本专利技术提供的芳香酯类化合物药学上可接受的盐是常规无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐。进一步地，所述的药物为治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、耐阿霉素的乳腺癌、胃癌、宫颈癌、神经胶质瘤的药物。进一步地，所述的芳香酯类化合物优选为式WY90。进一步地，所述的药物为治疗耐阿霉素的乳腺癌的药物。进一步地，所述的药物为引起肿瘤细胞凋亡的药物。本专利技术的芳香酯类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分与常规药用载体制成药物组合物。本专利技术的芳香酯类化合物及其药学上可接受的盐可通过常规方法制备成各种实用型药剂，如颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂的药物。本专利技术通过对所述的芳香酯类化合物体外抗肿瘤活性评价、引起的肿瘤细胞病变效应及引起的肿瘤细胞凋亡活性评价，证实所述的芳香酯类化合物具有明显的抑制不同种肿瘤细胞增殖的作用，其中具有最佳抑制效果的化合物WY90的抗肿瘤活性明显优于对照药物，对于阳性对照药物5-Fu和DOX呈现耐药性的MCF-7/ADR肿瘤细胞同样呈现了强的抑制效果。本专利技术所涉及的芳香酯类化合物的制备，参照文献TetrahedronLetters2015，56，6136–6141的方法，具体以过渡金属钯为催化剂，在吡啶的邻位诱导作用下，在芳环的邻位用高价碘苯作用，进行芳酰氧基化，得到最终酯化产物。鉴于该类化合物的制备过程简单易行，原料价格低廉，易于获取；系列化合物可以通过构效关系研究来寻求其抗肿瘤作用靶点，为进一步药物开发提供有价值的导向作用。因此，本专利技术所述的芳香酯类化合物为新药筛选提供了基础。附图说明图1三种芳香酯类化合物WY90、WYH96、WY99对于不同肿瘤细胞的抑制活性。图2芳香酯类化合物WY90浓度依赖的抑制不同肿瘤细胞的活性。图3化合物WY90引起的肿瘤细胞病变效应。图4WY90引发肿瘤细胞凋亡的检测图。具体实施方式通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本专利技术的特点和优点。所提供的实施例仅是对本专利技术方法的说明，而不以任何方式限制本专利技术揭示的其余内容。在下文中，如果未特别说明，本专利技术所用材料和操作方法是本领域公知的。【实施例1】化合物的体外抗肿瘤活性评价供试肿瘤细胞：人类肝癌细胞HepG2、人类肺癌细胞A549、人类乳腺癌细胞MCF-7、耐阿霉素的人类乳腺癌细胞(MCF-7/ADR)、人类胃癌细胞SGC-7901、人类宫颈癌细胞Hela、人类神经胶质瘤细胞C6。细胞培养：GIBCODMEM培养基，10％胎牛血清和0.01％L-谷氨酰胺配制成培养液。培养的细胞株置于37℃、5％CO2饱和湿度下常规培养传代，实验均用处于对数生长期的细胞。体外抗肿瘤活性评价(MTT法)：将以上肿瘤细胞分别铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，以未经药物作用的细胞作为空白对照，以抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)及阿霉素(DOX)为阳性对照，每组设8个复孔，继续培养48h。显微镜目测并分别记录细胞状况，每孔加MTT(5mg/mL)20μl继续培养4h，弃上清液，每孔加150μLDMSO，37℃孵育10min，酶标仪检测492nm波长处的吸光值(A492)。按以下公式计算平均抑制率：抑制率＝(细胞对照组平均OD492值-药物组平均OD492值)/细胞对照组平均OD492值)×100％。测试结果表明，制备的三种芳香酯类化合物对供试肿瘤细胞表现出不同程度的抑制活性。WY90、WY96、WY99、Dox、5-Fu对于Hela、C6、HepG2、SGC-7901、A549、MCF-7、MCF-7/ADR的半数抑制浓度(IC50)如下表1所示。化合物WY90的抑制效果最佳。WY90与对照药剂5-Fu相比，对于每种肿瘤细胞都具有更好的抑制效果。除了对于A549细胞的IC50为23μg/mL以外，对于其他肿瘤细胞的IC50都在20μg/mL以内。与对照药物DOX相比，抑制效果相对较差，但是对于耐阿霉素的人类乳腺癌细胞(MCF-7/ADR)，DOX表现出强的耐药作用(IC50＞100μg/mL)，阳性对照药物5-Fu在MCF-7/ADR上同样有很差的抑制效果(IC50＞100μg/mL)。而WY90未表现出任何耐药性，仍具有强的抑制效应，半数抑制浓度只需14.5μg/mL。表1新型酯类化合物对于不同肿瘤细胞的抑制活性(IC50)表1中：aIC50<20μg/mL记为+++，IC50为20～50μg/mL记为++，IC50>50μg/mL记为+.bDox,阿霉素，阳性对照；c5-Fu，5-氟尿嘧啶，阳性对照。40μg/mL化合物WY90、WY96、WY99对于不同肿瘤细胞的抑制活性如图1所示,WY90在40μg/mL时对于所有肿瘤细胞都表现出极强的抑制效果，除了对于A549细胞的抑制率为73.2％以外，对于肿瘤细胞C6、Hep-G2、SGC-7901、MCF-7、MCF-7/ADR和Hela的抑制率已分别达到87％、95％、98.9％、91.3％、88.2％、96.5％，明显优于对照药物5-Fu(对于以上所有肿瘤细胞的抑制效应最大值不超过66.6％)。阳性药物DOX除了对于MCF-7/ADR无明显的抑制活性，对于所有肿瘤细胞抑制效果本文档来自技高网...

【技术保护点】
芳香酯类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述芳香酯类化合物为下式之一：

【技术特征摘要】
1.芳香酯类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述芳香酯类化合物为下式之一：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的芳香酯类化合物药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌、肺癌、乳腺癌、耐阿霉素的乳腺癌、胃癌、宫颈癌、神经胶质瘤的药物。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为引起...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏艳红，奚彩丽，尧晨光，胡康洪，李栋，张谦，
申请(专利权)人：湖北工业大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42