一种达格列净药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种达格列净药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列重量百分比的成分组成：达格列净微晶纤维素组合物1％～95％，填充剂/粘合剂0％～95％，崩解剂0％～20％，润滑剂0.1％～5％，助流剂0％～10％。本发明专利技术使用微晶纤维素作为载体材料，本发明专利技术方法将达格列净与微晶纤维素混合，加热使达格列净熔融，达格列净以液态形式覆盖在微晶纤维素表面，冷却后药物凝固在微晶纤维素表面，形成达格列净与微晶纤维素的复合物，增加了达格列净的比表面积，因此可以增加药物的溶出速度，质量稳定，本发明专利技术制备方法简单易行，适合工业化生产。

Medicine composition of glibenclamide and preparation method thereof

The invention provides a farxiga pharmaceutical composition, which is characterized in that the pharmaceutical composition consists of the following components: the weight percentage of farxiga microcrystalline cellulose composition 1% ~ 95%, 0% ~ 95% filler / binder, disintegrant 0% ~ 20%, 0.1% ~ 5% lubricant, flow aid from 0% to 10%. The present invention using microcrystalline cellulose as carrier material, the method of the invention, Da Glenn Jing is mixed with microcrystalline cellulose, heating the farxiga melting farxiga in liquid form is covered on the surface of microcrystalline cellulose, microcrystalline cellulose in the drug after cooling solidification surface, forming a complex of Gre and microcrystalline cellulose, increase the specific surface area of Da Glenn Jing therefore, can increase the dissolution rate of the drug, the quality is stable, the preparation method of the invention is simple and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种达格列净药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及药物制备，具体涉及一种钠-葡糖糖协同转运蛋白2抑制剂达格列净组合物的制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，其特点是高血糖伴随因胰岛素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2014年全球糖尿病患者数量(20岁至79岁)达到3.87亿人，预计在2035年将达到5.92亿人。而Ⅱ型糖尿病为糖尿病最常见的形式，其占糖尿病病例中的90％。其高频率的并发症，如糖尿病足，肾衰竭等，不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。由于Ⅱ型糖尿病患者不能适当的响应于胰岛素，而胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素通常可以将血糖转化为能量或将血糖贮存在细胞中供以后使用。对于Ⅱ型糖尿病患者，其身体产生正常量甚至较高量胰岛素时，却由于某些机制的作用使胰岛素不能将葡糖糖转移到细胞中，导致血液中的葡萄糖升高，呈现高血糖症状态，而持续的高血糖症导致葡萄糖毒性，使胰岛素抵抗更加严重并且促成胰腺β细胞功能障碍，循环作用加重了Ⅱ型糖尿病的控制。SLGT-2抑制剂(钠-葡糖糖协同转运蛋白2抑制剂，sodium-glucoseco-transporter2inhibitors)是一种能够特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物。临床上使用的SLGT-2抑制剂类药物有达格列净(Dapagliflozin，商品名AstraZenca&Bristol-MyersSquib公司)，卡格列净(Canagliflozin，Johnson&Johnson公司)、恩格列净(Empagliflozin，商品名BoehringerIngelheim&EliLilly公司)，另外还有复方药物：卡格列净与二甲双胍的复方药物(商品名)，达格列净与二甲双胍的复方药物(商品名)，恩格列净/利格列汀的复方药物(商品名)等。达格列净为一种SGLT-2抑制剂，由勃林格殷格翰公司和百时美施贵宝公司共同研发，于2014年1月获FDA批准上市。其化学名称为：2-氯-5-(Β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-乙氧基二苯甲烷；(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。其结构式为：达格列净在pH1-8的水溶液中难溶，为满足临床用药要求，需要增加其在水性介质中的溶解性。专利CN20080044077公开了达格列净与二甲双胍药物组合物制剂的制备方法，通过减少粒径的方法来提高溶解度。专利CN200880016902公开了达格列净片的制备方法，通过将达格列净与丙二醇单水合物制成共晶的方法来改善溶解性，然而溶解度虽然增加，但是溶解速度很慢，仍需要通过微粉碎的方法减小粒径。研究发现，达格列净熔点低(75～80℃)，若将其普通机械微粉化以减小粒径，容易发粘，需采用低温气流粉碎，对设备要求高，工序繁琐，生产效率低。另外达格列净原料密度小，若粒径控制在较小范围，如D90≤50μm，易飘浮，粉尘大，即使制成丙二醇水合物也不能改善，接触面积大大增加，需要特殊防护及环境粉尘控制，增加生产安全隐患。后续尝试使用4％-8％羟丙纤维素水溶液湿法制粒，混合不匀，且长时间制粒产热，导致药物聚集，粒径增加，影响溶出。因此，有必要改进其制备方法，既能提高溶解度，又利于工业化大生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计能提高溶解度，利于工业化生产的达格列净药物组合物及其制备方法。本专利技术提供了一种达格列净药物组合物，由下列重量百分配比的成分组成：达格列净微晶纤维素组合物1％～95％，填充剂/粘合剂0％～95％，崩解剂0％～20％，润滑剂0.1％～5％，助流剂0％～10％。优选的，本专利技术一种达格列净药物组合物，由下列重量百分配比的成分组成：达格列净微晶纤维素组合物10％～85％，填充剂或粘合剂10％～75％，崩解剂0.25％～10％，润滑剂0.2％～2％，助流剂1％～4％。本专利技术所述达格列净微晶纤维素组合物中，达格列净与微晶纤维素的重量比为1:2至1:20，优选1:8至1:15。本专利技术所述微晶纤维素选自类型的PH101、PH102、PH301、PH302或硅化微晶纤维素。本专利技术所述填充剂选自微晶纤维素或木纤维素；或选自乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、改性玉米淀粉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、无机盐(如碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙)、糊精或麦芽糖糊精中的两种或多种混合物。优选填充剂为微晶纤维素和/或乳糖。本专利技术所述乳糖选自无水乳糖，一水乳糖，fastflo乳糖，直压乳糖或改性乳糖。本专利技术所述粘合剂选自羟丙基纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或乙基纤维素中的两种或多种混合物。优选的粘合剂为预胶化淀粉。本专利技术所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素，优选的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。本专利技术所述润滑剂选自硬脂酸镁，滑石粉，巴西棕榈蜡、棕榈蜡、棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、十二烷基苯磺酸钠或氢化植物油，优选原料颗粒的润滑剂是硬脂酸镁。本专利技术所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、滑石或二氧化硅，优选的助流剂为二氧化硅。本专利技术的片剂可选择性地进行薄膜包衣。包衣膜通常增重为2％～5％。包衣粉市售得到。本专利技术的另一目的是提供了所述达格列净药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)将达格列净和微晶纤维素于高剪切混合制粒机混合，得到达格列净微晶纤维素混合物；(2)选择烘箱或加热套将上述混合物加热至70～200℃，使熔融，用高剪切混合制粒机或者带螺杆热熔挤出机搅拌后冷却，得到达格列净微晶纤维素复合物；(3)达格列净微晶纤维素复合物与药用辅料混合均匀后，制成达格列净药物组合物。本专利技术方法所述步骤(2)在加热熔融过程中，由于达格列净的熔点为75～80℃，微晶纤维素的碳化温度在260℃以上。选择烘箱或加热套或带加热套装置的高剪切混合制粒机或者带螺杆热熔挤出机进行制备，加热温度为70～200℃，优选75～150℃，更优选的为80～90℃。本专利技术制备的达格列净微晶纤维素流动性较好，因此可与本文中所述的一种或多种所需赋形剂以任意需要的次序一起混合后填充胶囊或压片。也可以采用湿法制粒，干法制粒工艺或本领域已知的任何其他药学上可接受的方法来制备。本专利技术的效果：(1)本专利技术使用微晶纤维素作为载体材料，微晶纤维素是一种纯净的天然纤维素解聚产物，白色，无臭无味，不溶于水，不具纤维性而流动性极强，由于具有较低聚合度和较大比表面积等特殊性质，它自身亦可作为稀释剂，有一定的润滑和崩解作用，适合后续工艺处理，无需在处方中大量增加崩解剂用量，也不会出现需要控制较大片重的问题。(2)本专利技术筛选了达格列净与微晶纤维素的比例，发现当微晶纤维素比例增加时，形成的组合物片剂溶出度随之增加。可能是由于微晶纤维素比例增加，形成的达格列净微晶纤维本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达格列净药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列重量百分配比的成分组成：达格列净微晶纤维素组合物1％～95％，填充剂/粘合剂0％～95％，崩解剂0％～20％，润滑剂0.1％～5％，助流剂0％～10％。

【技术特征摘要】
1.一种达格列净药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列重量百分配比的成分组成：达格列净微晶纤维素组合物1％～95％，填充剂/粘合剂0％～95％，崩解剂0％～20％，润滑剂0.1％～5％，助流剂0％～10％。2.一种达格列净药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列重量百分配比的成分组成：达格列净微晶纤维素组合物10％～85％，填充剂或粘合剂10％～75％，崩解剂0.25％～10％，润滑剂0.2％～2％，助流剂1％～4％。3.根据权利要求1或2所述的达格列净药物组合物，其特征在于，所述达格列净微晶纤维素组合物中，达格列净与微晶纤维素的重量比为1:2至1:20，优选1:8至1:15。4.根据权利要求3所述的达格列净药物组合物，其特征在于，所述微晶纤维素选自类型的PH101、PH102、PH301、PH302或硅化微晶纤维素。5.根据权利要求1或2所述的达格列净药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素或木纤维素；或选自乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、改性玉米淀粉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、无机盐：碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、糊精或麦芽糖糊精中的两种或多种混合物；优选填充剂为微晶纤维素和/或乳糖。6.根据权利要求5所述的达格列净药物组合物，其特征在于，所述乳糖选自无水乳糖，一水乳糖，fastflo乳糖，直压乳糖或改性乳糖。7.根据权利要求1或2所述的达格列净药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，徐琳，李小强，牛国琴，
申请(专利权)人：上海星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31