固体自乳化制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种固体自乳化制剂及其制备方法，所述固体自乳化制剂由介孔二氧化硅SBA‑15与液体自乳化传递系统制备而成，所述液体自乳化传递系统由质量比为1～2:1～4:1～4:3～6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成，所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA‑15的质量比为1～4:1。本发明专利技术的固体自乳化制剂通过将难溶性药物增溶于油状浓缩液中，利用介孔二氧化硅独特的孔道结构完成对油状浓缩液固化，实现液体自乳化技术与固体制剂的有效结合，其负载率高、稳定性好、储存时间延长、服用方便，可显著改善药物的生物利用度，所述固体自乳化制剂的制备方法简单可行，具有良好的开发和应用前景。

Solid self emulsifying preparation and preparation method thereof

The invention discloses a solid self emulsifying formulation and preparation method thereof, wherein the solid self emulsifying formulation of self emulsifying delivery system by mesoporous silica SBA prepared with 15 liquid, the liquid self emulsifying delivery system by the quality ratio is 1 ~ 2:1 ~ 4:1 ~ 4:3 ~ 6 of insoluble drugs matter, oil phase, emulsifier and coemulsifier, composition of the liquid self emulsifying delivery system with mesoporous silica SBA 15 mass ratio is 1 ~ 4:1. The solid self emulsifying preparation by poorly water-soluble drugs in oil concentrate, using mesoporous silica structure unique pore of oil concentrate curing liquid self emulsifying technology and effective combination of solid preparation, the high load rate, good stability, prolonged storage, convenient use, can significantly improve the bioavailability of the drug, the solid self emulsifying preparation method is simple and feasible, with good prospects for development and application.

【技术实现步骤摘要】
固体自乳化制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，更具体地，本专利技术涉及一种基于介孔二氧化硅SBA-15的固体自乳化制剂及其制备方法。
技术介绍
口服给药作为最常见、最简单的给药途径，是大多数慢性疾病患者最容易接受的给药方式。药物经口服进入胃肠道之后首先需要通过溶解过程，释放出药物分子，才能透过胃肠道的上皮黏膜层被机体吸收，实现分布、代谢和排泄过程，进而发挥药效。因此，溶解度是新化学实体从发现到开发为活性药物的重要评判标准。依据溶解度与渗透性的不同，生物药剂学分类系统(Biopharmaceuticalclassificationsystem,BCS)通常将药物分为以下四类：I类，高溶解度、高渗透性；II类，低溶解度、高渗透性；III类，高溶解度、低渗透性；IV类，低溶解度、低渗透性。其中，对于溶解度低、渗透性高的BCSII类药物，其在消化道的溶出过程通常成为该类药物吸收的限速环节。BCSII类药物的溶解度差导致的生物利用度低是药理活性物质不能成为治疗药物的主要原因。研究表明，BCSII类药物在上市药物中所占比例为40％，而在研发中药物这一比例达到了70％。因此，有效提高BCSII类药物的溶解度和溶出速率是改善其口服生物利用度的关键步骤。自乳化制剂(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem,SEDDS)作为一种脂质药物传递系统，由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，可在胃肠道蠕动下可自发形成纳米级别的O/W型乳滴，显著增加难溶性药物的溶出速率和吸收表面积，有效提高药物的生物利用度，为实现难溶性药物的有效传递提供了一种很好的解决方法。传统SEDDS通常以液体状态包封于软胶囊或可以填充液体的硬胶囊中，生产过程复杂，导致生产成本相对较高；同时脂质成分与胶囊囊壳之间可能存在相容性问题，长期储存后可能导致囊壳脆裂引起药物的泄露；此外，传统液体自乳化系统剂型单一，缺乏肠溶和缓控释等方向的剂型，不能适用于胃刺激性大、胃液中不稳定、给药次数较多的难溶性药物。固体自乳化制剂(Solidself-emulsifyingdrugdeliverysystem,SSEDDS)是通过在液态的SEDDS体系中加入适当的固体吸收剂将其进行固化得到的自乳化制剂，兼具固体制剂(稳定性好、储存方便、顺应性好)与液体自乳化制剂(提高溶出和生物利用度)的双重优势，并克服了液体自乳化系统存在的诸多缺点。固化过程是制备SSEDDS的关键环节，该过程的核心在于选择合适的载体材料对液体自乳化各组分进行有效地固化吸附。目前SSEDDS体系中常用的固化载体包括水不溶的硅基材料(200等)及水溶性聚合物、多糖等，这些应用在一定程度上提高了固化效率，但最终形成的制剂中药物的有效负载率依然较低，因此开发具有优良固化能力的新型载体材料成为固体自乳化制剂研究中亟待解决的难题。介孔二氧化硅作为一种新型的无机多孔材料，具有良好的物理化学稳定性、生物相容性及生理惰性，其具有较高的比表面积、孔容积、均一的孔道排列等显著特征，孔道部分可容纳大量的客体分子或大尺寸分子。SBA-15(SantaBarbaraAmorphous-15)于1998年首次报道合成，其合成路线简单、重复性好、孔径分布较广、孔壁较厚。SBA-15以两亲性三嵌段共聚物聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷(PEO20-PPO70-PEO20,P123)为模板剂，正硅酸乙酯TEOS为无机硅源，在酸性条件下催化合成。SBA-15具有较宽的孔径，对多种客体分子负载的限制因素较少，同时较厚的孔壁结构使其具有更好的水热稳定性。介孔二氧化硅作为难溶性药物载体，可显著改善药物的溶出速率，提高体内生物利用度，其原理可分为以下几点：(1)介孔二氧化硅具有较大的比表面积和孔容积，对药物分子具有极强的分散作用，可将难溶性药物以分子状态或无定型态吸附于孔道内部，无定型药物由于没有晶格束缚，自由能较大，更易溶于介质，从而提高药物的溶解度及溶出速率；(2)介孔二氧化硅的孔道结构不易变形，当难溶性药物以高能量的无定型态装载至孔道内部后，分子的空间取向被纳米尺寸的孔道所限制，使得孔道中药物分子无法聚集成核，晶核无法长大，重结晶被有效抑制，使药物的无定型状态维持稳定；(3)介孔二氧化硅具有长程有序的孔道结构，溶出介质可通过毛细管作用进入孔道内部，SBA-15的孔径较大，溶出介质更易进入孔道内部，进一步提高药物分子在释放介质的扩散。目前，针对介孔二氧化硅在难溶性药物传递系统的应用仅局限于单一药物分子的负载，如何深入开发介孔二氧化硅优越的性能，并将其应用于多组分共传递体系是开发新型难溶性药物传递系统的过程中必须解决的问题。
技术实现思路
基于此，为了克服上述现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种新型的难溶性药物固体自乳化制剂及其制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采取了以下技术方案：一种固体自乳化制剂，由介孔二氧化硅SBA-15与难溶性药物液体自乳化传递系统(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem,SEDDS)制备而成，所述液体自乳化传递系统由质量比为1～2:1～4:1～4:3～6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成，所述难溶性药物液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为1～4:1。在其中一些实施例中，所述难溶性药物液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为2～3:1。在其中一些实施例中，所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为3:1。在其中一些实施例中，所述难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂的质量比为1.5～2:2～3:2～3:3～4。在其中一些实施例中，所述难溶性药物、油相、乳化剂和助乳化剂的质量比为1.5:2.55:2.55:3.4。在其中一些实施例中，所述难溶性药物为BCSII类药物，其溶解度低，脂溶性高。在其中一些实施例中，所述难溶性药物为非诺贝特、塞来昔布、或卡马西平。在其中一些实施例中，所述油相为单辛酸甘油酯、油酸、油酸乙酯、中链甘油三酸酯、三甘油辛酸/癸酸酯、丙烯基乙二醇月癸酸酯中的一种或几种。在其中一些实施例中，所述乳化剂为Tween80、聚氧乙烯油酸酯、乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。在其中一些实施例中，所述助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、异丙醇、甘油、乙二醇单乙基醚(Transcutol)、二甲基异山梨酯中的一种或几种。在其中一些实施例中，所述液体自乳化传递系统由难溶性药物、油酸乙酯、CremophorRH40和TranscutolHP组成。本专利技术还提供了上述固体自乳化制剂的制备方法，采取了以下技术方案：一种固体自乳化制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀，得到均一澄清的油状溶液；将难溶性药物加入上述油状溶液中，混合均匀后，于30～40℃水浴平衡待药物完全溶解，即得该难溶性药物的液体自乳化传递系统，所述难溶性药物、油相、乳化剂和助乳化剂的质量比为1～2:1～4:1～4:3～6；(2)以P123为模板剂，TEOS为硅源，在酸性条件下合成介孔二氧化硅SBA-15；(3)将步骤(1)的难溶性药物的液体自乳化传递系统，加入无水乙醇，室温搅拌下，加入介本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体自乳化制剂，其特征在于，所述固体自乳化制剂由介孔二氧化硅SBA‑15与液体自乳化传递系统制备而成，所述液体自乳化传递系统由质量比为1～2:1～4:1～4:3～6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成，所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA‑15的质量比为1～4:1。

【技术特征摘要】
1.一种固体自乳化制剂，其特征在于，所述固体自乳化制剂由介孔二氧化硅SBA-15与液体自乳化传递系统制备而成，所述液体自乳化传递系统由质量比为1～2:1～4:1～4:3～6的难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂组成，所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为1～4:1。2.根据权利要求1所述的固体自乳化制剂，其特征在于，所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为2～3:1。3.根据权利要求2所述的固体自乳化制剂，其特征在于，所述液体自乳化传递系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为3:1。4.根据权利要求1所述的固体自乳化制剂，其特征在于，所述难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂的质量比为1.5～2:2～3:2～3:3～4。5.根据权利要求4所述的固体自乳化制剂，其特征在于，所述难溶性药物、油相、乳化剂、和助乳化剂的质量比为1.5:2.55:2.55:3.4。6.根据权利要求1-5任一项所述的固体自乳化制剂，其特征在于，所述难溶性药物为非诺贝特、塞来昔布或卡马西平。7.根据权利要求1-5任一项所述的固体自乳化制剂，其特征在于，所述油相为单辛酸甘油酯、油酸、油酸乙酯、中链甘油三酸酯、三甘油辛酸/癸酸酯、丙烯基乙二醇月癸酸酯中的一种或几种。8.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，林师麒，权桂兰，潘昕，陈航平，
申请(专利权)人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司，中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44