一种恩替卡韦固体分散体和一种恩替卡韦制剂制造技术

本发明专利技术提供一种恩替卡韦固体分散体和一种恩替卡韦制剂，所述恩替卡韦固体分散体由恩替卡韦与亲水性载体通过超临界流体方法制备得到，所述恩替卡韦制剂由本发明专利技术提供的恩替卡韦固体分散体和药学辅料组成。本发明专利技术提供的恩替卡韦固体分散体和恩替卡韦制剂，利用固体分散技术,使药物以分子或无定形状态分散于载体中，可以保证药物的高度分散状态,有效地提高难溶性药物的溶解度和溶出速度,从而提高药物的生物利用度。

A entecavir solid dispersion and a entecavir preparation

The present invention provides a solid dispersion of entecavir and a entecavir formulation, the entecavir solid dispersion by entecavir and hydrophilic carrier by supercritical fluid preparation method, the entecavir formulation provided by the invention of entecavir solid dispersion and pharmaceutical excipients composition. The present invention provides entecavir solid dispersion and entecavir formulation, we use solid dispersion technology to make molecules or amorphous state dispersed in the carrier, can guarantee the highly dispersed state of the drug, effectively improve the solubility of insoluble drugs and dissolution rate, so as to improve the bioavailability of drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种恩替卡韦固体分散体和一种恩替卡韦制剂
本专利技术涉及医药药品
，具体涉及一种恩替卡韦固体分散体和一种恩替卡韦制剂。
技术介绍
恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，对乙肝病毒具有良好的抑制作用。分子式为：C12H15N5O3·H2O，分子量为295.3，其结构式为：由于其在制剂中的含量很低，只含有0.5mg或1mg，在制剂过程中主药量与辅料量相差悬殊，不易混匀，故而易造成含量均匀度不合格现象。CN102144983B将原料药与辅料按等量递增的方法进行混合，提高了制剂分散均匀性、含量均匀度，但并未能有效的解决恩替卡韦的溶出度问题。药物的溶解度和分散状态是影响药物体内生物利用度的主要因素，恩替卡韦为一种水难溶性药物，常温状态下，其在水中的溶解度仅为2.4mg/ml，因此其在胃肠道的吸收较低，故而限制了它的临床应用。CN102100677A公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，该制剂采用包合技术将微粉化的恩替卡韦与β-环糊精混合制成β-环糊精包合物，再与其他辅料混合，制粒，压片而成，但该技术需要超微粉碎设备，同时应用过程中存在批间粒度差异，导致批间疗效差异，且粉碎后，产生大量静电和粉体粒子，静电作用强，对人体危害大，并且微粉粒子容易聚集造成后果是粉体流动性大，难以混合均匀，反而影响药物的溶出。目前，常规的制备恩替卡韦固体分散体的技术主要有溶剂法、熔融法和研磨法等。如CN1046158A公开了一种由喷雾干燥法或溶剂法或冷冻干燥法制得恩替卡韦固体分散体的口腔崩解片的方法；CN102727444A公开了一种将恩替卡韦和乳糖溶解或分散于溶剂中，加热搅拌，去除溶剂，干燥粉碎制备而成的固体分散体；CN101224211A、CN1011812224A采用溶剂法制备固体分散体；CN1020087447A公开了一种将恩替卡韦和吐温-80的溶媒加入到熔融后的载体中制备固体分散体的方法；CN103177017A公开了在恩替卡韦和羟丙基纤维素的乙醇溶液中加入交联聚维酮制备固体分散体的方法。但这些方法都存在一些不足。溶剂法需要使用大量的有机溶剂，环境污染严重，并且有机溶剂残留会引起人体的毒副作用；熔融法加热和冷却速率难以控制，批间重现性差，制备条件剧烈，容易破坏药物的活性；研磨法得到的固体分散体还存在难于粉碎和过筛等问题,也限制了其进一步制备成药物制剂。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提供一种恩替卡韦固体分散体和一种恩替卡韦制剂。具体地，本专利技术提供了一种恩替卡韦固体分散体，其特征在于，所述恩替卡韦固体分散体由恩替卡韦与亲水性载体通过超临界流体方法制备得到。作为本专利技术的进一步改进，所述恩替卡韦与亲水性载体的质量比为1:1～1:20，优选为1:6。作为本专利技术的进一步改进，所述亲水性载体选自聚乙二醇类、泊洛沙姆类、纤维素类、糊静、乳糖、甘露醇、硅胶中的一种或多种，优选为聚乙二醇与甘露醇按质量比为4:1的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述超临界流体方法包括：将恩替卡韦与亲水性载体混合后转入高压反应釜中进行反应，反应压力为20～30MPa，温度为30～60℃，反应完成后粉碎，得到所述恩替卡韦固体分散体。作为本专利技术的进一步改进，反应压力为25MPa，反应温度为50℃。作为本专利技术的进一步改进，反应时间为6～24小时，优选为12小时。本专利技术还提供了一种恩替卡韦制剂，所述恩替卡韦制剂由本专利技术提供的恩替卡韦固体分散体和药学辅料组成。作为本专利技术的进一步改进，所述药学辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。作为本专利技术的进一步改进，所述稀释剂选自乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素中的一种或多种，优选为乳糖与糊精按质量比为1:2的混合物；所述稀释剂的用量为恩替卡韦制剂总质量的60％～90％。作为本专利技术的进一步改进，所述润滑剂包括苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇4000或6000中的一种或多种，优选为月桂醇硫酸镁；更优选，月桂醇硫酸镁的用量为恩替卡韦制剂总质量的0.1％-1.0％。作为本专利技术的进一步改进，所述恩替卡韦制剂的制备步骤包括：S1、先将稀释剂与部分崩解剂混合得到混合辅料；S2、将所述恩替卡韦固体分散体分散于溶剂中形成混合体系，然后该混合体系喷洒于所述混合辅料中，得到软材并制粒，烘干得到整粒；S3、往S2的整粒中再加入剩余崩解剂和润滑剂，混合均匀后成型，得到所述恩替卡韦制剂。作为本专利技术的进一步改进，所述崩解剂包括内加崩解剂与外加崩解剂，且所述内加崩解剂在步骤S1中使用，所述外加崩解剂在步骤S3中使用；所述内加崩解剂为交联聚维酮(PVPP)，外加崩解剂为交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)；所述崩解剂的用量为恩替卡韦制剂总质量的10％～20％。作为本专利技术的进一步改进，步骤S2中，所述溶剂为水、乙醇中的一种或多种，优选为水；溶剂的用量为恩替卡韦固体分散体的质量的1～5倍；烘干温度为55～30℃。作为本专利技术的进一步改进，所述恩替卡韦制剂为片剂、胶囊、颗粒或口服液，优选为分散片。本专利技术提供的恩替卡韦固体分散体和恩替卡韦制剂，利用固体分散技术,使药物以分子或无定形状态分散于载体中，可以保证药物的高度分散状态,有效地提高难溶性药物的溶解度和溶出速度,从而提高药物的生物利用度。本专利技术的附加方面的优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。附图说明本专利技术的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施方式的描述中将变得明显和容易理解。图1为载体A、B、C、恩替卡韦原料药D和恩替卡韦固体分散体S1、DS1-DS3的DSC曲线图。图2为恩替卡韦原料药D、恩替卡韦固体分散体S1、DS1-DS2的体外溶出曲线。图3为恩替卡韦固体分散体S2-S5的溶出度曲线。图4为恩替卡韦固体分散体S6-S11的溶出度曲线。图5为恩替卡韦固体分散体S12-S16的溶出度曲线。图6为恩替卡韦固体分散体S17-S20的溶出度曲线。图7为恩替卡韦固体分散体S21-S23的溶出度曲线。具体实施方式为了使本专利技术所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。具体地，本专利技术提供了一种恩替卡韦固体分散体，所述恩替卡韦固体分散体由恩替卡韦与亲水性载体通过超临界流体方法制备得到。本专利技术提供的恩替卡韦固体分散体，利用固体分散技术,使药物以分子或无定形状态分散于载体中，可以保证药物的高度分散状态,有效地提高难溶性药物的溶解度和溶出速度,从而提高药物的生物利用度。作为本专利技术的进一步改进，所述恩替卡韦与亲水性载体的质量比为1:1～1:20，优选为1:6。作为本专利技术的进一步改进，所述亲水性载体选自聚乙二醇类、泊洛沙姆类、纤维素类、糊精、乳糖、甘露醇、硅胶中的一种或多种。优选情况下，所述亲水性载体为聚乙二醇与甘露醇按质量比为4:1的混合物。本专利技术的专利技术人通过大量实验发现，当亲水性载体采用聚乙二醇与甘露醇按质量比为4:1的混合物时，所得到的恩替卡韦固体分散体的溶出度最高。超临界具有溶解好、传质能力高、表面张力低、粘度低及渗透性强等特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩替卡韦固体分散体，其特征在于，所述恩替卡韦固体分散体由恩替卡韦与亲水性载体通过超临界流体方法制备得到。

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦固体分散体，其特征在于，所述恩替卡韦固体分散体由恩替卡韦与亲水性载体通过超临界流体方法制备得到。2.根据权利要求1所述的恩替卡韦固体分散体，其特征在于，所述恩替卡韦与亲水性载体的质量比为1:1～1:20；所述亲水性载体选自聚乙二醇类、泊洛沙姆类、纤维素类、糊精、乳糖、甘露醇、硅胶中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的恩替卡韦固体分散体，其特征在于，所述恩替卡韦与亲水性载体的质量比为1:6，所述亲水性载体为聚乙二醇与甘露醇按质量比为4:1的混合物。4.根据权利要求1-3任一项所述的恩替卡韦固体分散体，其特征在于，所述超临界流体方法包括：将恩替卡韦与亲水性载体混合后转入高压反应釜中进行反应，反应压力为20～30MPa，温度为30～60℃，反应完成后粉碎，得到所述恩替卡韦固体分散体。5.根据权利要求4所述的恩替卡韦固体分散体，其特征在于，反应压力为25MPa，反应温度为50℃。6.根据权利要求4所述的恩替卡韦固体分散体，其特征在于，反应时间为6～24小时。7.一种恩替卡韦制剂，其特征在于，所述恩替卡韦制剂由权利要求1-6任一项所述的恩替卡韦固体分散体和药学辅料组成。8.根据权利要求7所述的恩替卡韦制剂，其特征在于，所述药学辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。9.根据权利要求8所述的恩替卡韦制剂，其特征在于，所述稀释剂选自乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素中的一种或多种，所述稀释剂的用量为恩替卡韦制剂总质量的60％～9...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐彬滨，谭喜平，钟林波，王洪锋，
申请(专利权)人：湖南千金协力药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43