一种固体西罗莫司自微乳制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种固体西罗莫司自微乳制剂及其制备方法。其是将西罗莫司、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯‑35‑蓖麻油、二乙二醇单乙基醚所组成的液体自微乳制剂加入介孔二氧化硅纳米粒中制得的一种固体西罗莫司自微乳制剂，液态西罗莫司自微乳制剂与介孔二氧化硅纳米粒的重量比为1:1~10:1。本发明专利技术采用介孔二氧化硅纳米粒对液态自微乳进行固化以减少其不易运输、贮存、服用等缺点，制得的固体西罗莫司自微乳制剂与市售片剂相比可显著提高西罗莫司体外溶出度及体内生物利用度。该制备工艺简单可行，成本低，有一定的经济效益及广阔的应用前景。

Solid sirolimus self microemulsion preparation and preparation method thereof

The invention discloses a solid sirolimus self microemulsion preparation and a preparation method thereof. The sirolimus, PEG oleic acid glyceride, 35 polyoxyethylene castor oil, diethylene glycol monoethyl ether consisting of liquid SMEDDS added a solid sirolimus prepared mesoporous silica nanoparticles in the self microemulsion preparation, liquid milk and preparation of sirolimus self micro mesoporous silica nanoparticles in the weight ratio of 1:1~10:1. The invention adopts mesoporous silica nanoparticles on curing liquid SMEDDS to reduce the disadvantages of easy transportation, storage, use, solid sirolimus prepared SMEDDS compared with the marketed tablets can significantly improve sirolimus dissolution in vitro and in vivo bioavailability. The preparation process is simple and feasible, the cost is low, and the utility model has certain economic benefit and wide application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种固体西罗莫司自微乳制剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种固体西罗莫司自微乳制剂及其制备方法。
技术介绍
西罗莫司，又称雷帕霉素，是一种新型的大环内酯抗生素类免疫抑制剂，近年来的研究表明其在抗移植排斥反应、抗肿瘤、预防支架植入术后再狭窄等方面均有作用，且在临床上可用于器官移植抗排异作用和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、牛皮癣等自身免疫性疾病。还有研究表明，西罗莫司免疫抑制作用要比与其结构相似的他克莫司强至少30倍。西罗莫司分子式是C51H79NO13，相对分子质量为914.19，熔点为183～185℃，外观为白色粉末，在水中的溶解度较小，可溶于甲醇、乙醇、丙醇和氯仿等有机溶剂，属于BCSII类药物。综上所述，探索西罗莫司的新型口服给药系统，增加其溶解性，从而进一步提高生物利用度，将具有一定的经济意义和良好的应用前景。自微乳化给药系统是由油相、乳化剂及助乳化剂组成的一种均一透明的油状浓缩液，是难溶性药物的优良载体。药物被包裹在自微乳滴中，口服遇到消化液后，在胃肠道蠕动下会自发形成粒径小于100nm的水包油型纳米乳，进而在胃肠道中快速且均匀的分布，从而提高药物的溶解度。但由于自微乳是粘稠的液体，不易运输、贮存和服用，且几乎所有的液态自微乳制剂均以浓缩液的形式灌封于软胶囊中。软胶囊胶壳处方中含有一定量的水分，而液态自微乳中含有大量表面活性剂，这些成分在贮存过程中不断夺取胶壳水分，最终导致胶壳变硬，影响其崩解和自微乳化效果。因此，将自微乳固化就显得尤为重要。根据国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的定义，纳米尺度的多孔材料以孔径大小可分为微孔材料、介孔材料和大孔材料。孔径小于2nm的为微孔材料，大于50nm的为大孔材料，介于2～50nm之间的称为介孔材料。介孔二氧化硅纳米粒是一种粒径为10～600nm、孔径为2～50nm的二氧化硅粒子。介孔二氧化硅纳米粒，一般是在酸性或碱性条件下，以表面活性剂形成的超分子结构为模板，利用溶胶凝胶工艺，通过无机硅源与有机模板之间的界面定向引导组装，最后用煅烧法或溶剂萃取法除去表面活性剂得到的有规则孔道结构的无机多孔材料。介孔二氧化硅纳米粒因其具有较大的比表面积，较高的孔隙率，规整有序的孔道结构，均一可调的孔径及无生理毒性等优点，使其成为药物的优良载体。因此，本专利技术使用介孔二氧化硅纳米粒对液态西罗莫司自微乳制剂进行固化，制得一种新型的固体西罗莫司自微乳制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种固体西罗莫司自微乳制剂及其制备方法。该固体西罗莫司自微乳制剂与市售片剂相比可显著提高西罗莫司体外溶出度及体内生物利用度，且专利技术采用介孔二氧化硅纳米粒进行固化减少了液态西罗莫司自微乳制剂不易运输、贮存、服用等缺点。该制备工艺简单可行，成本低，有一定的经济效益及广阔的应用前景。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种固体西罗莫司自微乳制剂，由液态西罗莫司自微乳制剂与介孔二氧化硅纳米粒混合制成；液态西罗莫司自微乳制剂吸附在介孔二氧化硅纳米粒外表面及孔洞中。一种固体西罗莫司自微乳制剂，其处方为：西罗莫司10～100mg；二乙二醇单乙基醚100～1000mg；油酸聚乙二醇甘油酯150～1500mg；聚氧乙烯-35-蓖麻油200～2000mg；十六烷基三甲基溴化铵1500mg；去离子水1000mL；0.5M氢氧化钠溶液30mL；硅酸四乙酯5mL；无水乙醇8mL；制备工艺为：1）液态西罗莫司自微乳制剂的制备：精密称取西罗莫司10～100mg，并加入至100～1000mg助乳化剂二乙二醇单乙基醚中，不断搅拌直至西罗莫司溶解，再依次加入处方量的油相油酸聚乙二醇甘油酯及乳化剂聚氧乙烯-35-蓖麻油，不断搅拌，直至形成淡黄色澄清溶液，即得液态西罗莫司自微乳制剂；2）介孔二氧化硅纳米粒的制备：将1500mg十六烷基三甲基溴化铵溶解于1000mL去离子水中，并将30mL0.5M氢氧化钠溶液逐滴加入其中，80℃下不停搅拌，持续30min；随后加入5mL硅酸四乙酯及8mL无水乙醇的混合溶液，维持反应2h后将反应物冷却至室温，过滤、离心、洗涤，随后将沉淀60℃干燥12h后取出，于研钵中研碎，550℃马弗炉中煅烧5h，即得介孔二氧化硅纳米粒；3）固体西罗莫司自微乳制剂的制备：将步骤1）制得的液态西罗莫司自微乳制剂逐滴加入到步骤2）制得的介孔二氧化硅纳米粒中，边加入边搅拌；待加入完毕后，于干燥器中放置过夜，确保吸附完全，即得固体西罗莫司自微乳制剂。一种固体西罗莫司自微乳制剂，其处方为：西罗莫司10～100mg；二乙二醇单乙基醚100～1000mg；油酸聚乙二醇甘油酯150～1500mg；聚氧乙烯-35-蓖麻油200～2000mg；聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物1000mg；去离子水1500mL；2M盐酸溶液60mL；硅酸四乙酯5mL；制备工艺为：1）液态西罗莫司自微乳制剂的制备：精密称取西罗莫司10～100mg，并加入至100～1000mg助乳化剂二乙二醇单乙基醚中，不断搅拌直至西罗莫司溶解，再依次加入处方量的油相油酸聚乙二醇甘油酯及乳化剂聚氧乙烯-35-蓖麻油，不断搅拌，直至形成淡黄色澄清溶液，即得液态西罗莫司自微乳制剂；2）介孔二氧化硅纳米粒的制备：将1000mg聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物溶于1500mL去离子水中，并将60mL2M盐酸溶液逐滴加入其中，随后将反应体系加热至35℃；之后加入5mL硅酸四乙酯，并搅拌20h；反应结束后，让反应物在80℃下晶化48h；待样品冷却至室温后，过滤、离心、洗涤沉淀，45℃干燥12h；干燥完成后，将样品置于马弗炉中，550℃煅烧8h，即得介孔二氧化硅纳米粒；3）固体西罗莫司自微乳制剂的制备：将步骤1）制得的液态西罗莫司自微乳制剂逐滴加入到步骤2）制得的介孔二氧化硅纳米粒中，边加入边搅拌；待加入完毕后，于干燥器中放置过夜，确保吸附完全，即得固体西罗莫司自微乳制剂。所述液态西罗莫司自微乳制剂与介孔二氧化硅纳米粒的重量比为1:1~10:1。固化前后液态西罗莫司自微乳制剂粒径无显著变化。固化前后介孔二氧化硅纳米粒粒径无显著变化。本专利技术的有益效果在于：本专利技术制得的固体西罗莫司自微乳可使西罗莫司在其中处于溶解状态，且遇水或消化液后自乳化形成具有极小粒径的微乳滴，保证了其较大的分散度，因而显著提高西罗莫司在胃肠液中的溶解度和溶出度。液态自微乳在高温下不稳定，所使用的搅拌固化法避免了温度的引入，制备工艺简单可行。本专利技术制得的固体西罗莫司自微乳制剂具有可提高体外溶出度及体内生物利用率的效果，具有一定的经济效益及广阔的应用前景。附图说明图1A和图1B分别是本专利技术实施例1所制备的介孔二氧化硅纳米粒的场发射扫描电镜图和场发射透射电镜图；图2A和图2B分别是本专利技术实施例4所制备的介孔二氧化硅纳米粒的场发射扫描电镜图和场发射透射电镜图；图3是本专利技术实施例1所制备的固体西罗莫司自微乳制剂的场发射扫描电镜图；图4是本专利技术实施例4所制备的固体西罗莫司自微乳制剂的场发射扫描电镜图；图5A、图5B和图5C分别是本专利技术实施例1所制备的液态西罗莫司自微乳制剂、介孔二氧化硅纳米粒和固体西罗莫司自微乳制剂的粒径分布图；图6A、图6B和图6C分别是本专利技术实施例4所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体西罗莫司自微乳制剂，其特征在于，处方为：西罗莫司10～100 mg；二乙二醇单乙基醚100～1000 mg；油酸聚乙二醇甘油酯150～1500 mg；聚氧乙烯‑35‑蓖麻油200～2000 mg；十六烷基三甲基溴化铵1500 mg；去离子水1000 mL；0.5M氢氧化钠溶液30 mL；硅酸四乙酯5 mL；无水乙醇8 mL。

【技术特征摘要】
1.一种固体西罗莫司自微乳制剂，其特征在于，处方为：西罗莫司10～100mg；二乙二醇单乙基醚100～1000mg；油酸聚乙二醇甘油酯150～1500mg；聚氧乙烯-35-蓖麻油200～2000mg；十六烷基三甲基溴化铵1500mg；去离子水1000mL；0.5M氢氧化钠溶液30mL；硅酸四乙酯5mL；无水乙醇8mL。2.根据权利要求1所述的固体西罗莫司自微乳制剂的制备工艺，其特征在于，由液态西罗莫司自微乳及介孔二氧化硅纳米粒混合制得，具体步骤为：1）液态西罗莫司自微乳制剂的制备：精密称取西罗莫司10～100mg，并加入至100～1000mg助乳化剂二乙二醇单乙基醚中，不断搅拌直至西罗莫司溶解，再依次加入处方量的油相油酸聚乙二醇甘油酯及乳化剂聚氧乙烯-35-蓖麻油，不断搅拌，直至形成淡黄色澄清溶液，即得液态西罗莫司自微乳制剂；2）介孔二氧化硅纳米粒的制备：将1500mg十六烷基三甲基溴化铵溶解于1000mL去离子水中，并将30mL0.5M氢氧化钠溶液逐滴加入其中，80℃下不停搅拌，持续30min；随后加入5mL硅酸四乙酯及8mL无水乙醇的混合溶液，维持反应2h后将反应物冷却至室温，过滤、离心、洗涤，随后将沉淀60℃干燥12h后取出，于研钵中研碎，550℃马弗炉中煅烧5h，即得介孔二氧化硅纳米粒；3）固体西罗莫司自微乳制剂的制备：将步骤1）制得的液态西罗莫司自微乳制剂逐滴加入到步骤2）制得的介孔二氧化硅纳米粒中，边加入边搅拌；待加入完毕后，于干燥器中放置过夜，确保吸附完全，即得固体西罗莫司自微乳制剂。3.一种固体西罗莫司自微乳制剂，其特征在于，处方为：西罗莫司10～100mg；二乙二醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋洪涛，余越，陶春，刘志宏，
申请(专利权)人：中国人民解放军南京军区福州总医院，
类型：发明
国别省市：福建,35