治疗癌症的化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有抗癌活性的秋水仙碱‑结合位点化合物、包括其的组合物、和它们在治疗多种形式的癌症中的用途。

Compounds for the treatment of cancer

The present invention relates to the anti-cancer activity of colchicine binding site compounds, compositions comprising them, and their use in the treatment of various forms of cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】政府利益声明本专利技术完全地或部分地在VanVleet讲座教授职位(EndowedProfessorship)(D.D.M.)以及NIH(美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth))拨款R01CA148706、1S10RR026377-01、1S10OD010678-01(W.L.)的政府支持下完成。美国政府对本专利技术享有某些权利。专利
本专利技术涉及具有抗癌活性的秋水仙碱-结合位点化合物、包括其的组合物、和它们在治疗多种形式的癌症中的用途。专利技术背景癌症在美国是第二大常见死因，仅次于心脏病。在美国，每4例死亡中癌症占1例。1996-2003年诊断的所有癌症患者的5年相对存活率是66％，较1975-1977年的50％有所上升(CancerFacts&FiguresAmericanCancerSociety:Atlanta,GA(2008))。存活的这种改善反映出早期诊断的进步和治疗的改善。发现高效低毒抗癌剂是癌症研究的主要目标。前列腺癌是美国男性中最常诊断出的非皮肤癌之一，并且是第二大常见的癌症死亡原因，预计今年有超过180,000个新病例和几乎29,000例死亡。患有晚期前列腺癌的患者通常通过促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂或通过双侧睾丸切除术经历雄激素阻断治疗(ADT)。雄激素阻断治疗不仅减少睾酮，而且雌激素水平也被降低，这是因为雌激素源自睾酮的芳构化，而ADT消耗了睾酮水平。雄激素阻断治疗诱导的雌激素缺乏引起显著的副作用，其包括热潮红、男子女性型乳房和乳腺痛、骨丢失、骨质量和强度降低、骨质疏松和危及生命的骨折、不利的脂质变化和更高的心血管疾病和心肌梗塞、以及压抑和其它情绪变化。恶性黑素瘤是最危险形式的皮肤癌，占皮肤癌死亡的大约75％。在西方人群中，黑素瘤的发病率正在稳步上升。在过去20年中，病例数目已经翻倍。每年全世界诊断出160,000左右个黑素瘤的新病例，并且在男性和白种人中更常见。根据WHO报告，每年全世界发生大约48,000例与黑素瘤相关的死亡。当前还没有治疗转移性黑素瘤的有效方法。其对目前的化学疗法、放射疗法和免疫疗法高度耐受。转移性黑素瘤预后极差，其具有6个月的中数生存率和小于5％的5年存活率。在过去30年中，达卡巴嗪(DTIC)是唯一获得FDA批准用于转移性黑素瘤的药物。然而，它仅在患者中提供小于5％的完全缓解。近年来，已经在抗击转移性黑素瘤中尝试了巨大努力。DTIC与其它化疗药物(例如，顺铂、长春碱和卡莫司汀)的组合或添加干扰素-α2b至DTIC均未显示超过单独的DTIC治疗的存活优势。最近，使用抗体和疫苗治疗转移性黑素瘤的临床试验也没有展现令人满意的效力。伊匹单抗(ipilimumab)(Yervoy(易普利姆玛))是这样的药物：其使用你的免疫系统抗击黑素瘤。伊匹单抗用于治疗已经扩散出其原始位置的晚期黑素瘤。靶向疗法使用设计为靶向癌细胞中的特定弱点的药物。维罗非尼(Vemurafenib)(威罗菲尼(Zelboraf))是批准治疗不能手术治疗的晚期黑素瘤或已经扩散遍及全身的黑素瘤的靶向疗法。维罗非尼只治疗具有某一基因突变的黑素瘤。微管蛋白/微管-相互作用药物被成功地用于治疗各种各样的人癌症。它们一般被分类为两个主要类别：微管-稳定药物(例如，紫杉烷、埃博霉素(epothilone))和微管-脱稳定药物(例如，长春花生物碱、秋水仙碱)。α,β-微管蛋白亚基上的三个主要结合位点已经被鉴定为紫杉烷-、长春花生物碱-和秋水仙碱-结合位点。虽然与微管蛋白中的紫杉烷-或长春花生物碱-结合位点相互作用的抗有丝分裂剂在临床肿瘤学中非常成功，但是不存在当前可用于治疗癌症的食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration)(FDA)批准的秋水仙碱-结合位点药物。大多数秋水仙碱-结合剂具有高效力，相对简单的用于优化的化学结构，对肿瘤脉管系统的选择毒性，并且显示克服P-糖蛋白(P-gp)流出泵介导的多元抗药性的有希望的能力。用于这样的方法的几个杰出的药剂被列举在图1中。考布他汀(Combretastatin)A-4(CA-4)是从非洲树南非矮生柳树(Combretumcaffrum)分离的考布他汀家族中最活跃的成员。CA-4通过结合至秋水仙碱-位点展示强的抗微管蛋白活性并且已经经历II期和III期临床研究。利用羰基替换CA-4的烯桥(olefinicbridge)产生phenstatin，其具有与CA-4类似的效力和作用机制。BPR0L075和Oxi-6196是CA-4的2-芳酰基吲哚和二氢化萘类似物，其显示对微管蛋白聚合的强的抑制。甲基化查耳酮SD400——其针对K562人白血病细胞的具有0.21nM的IC50值——是有效的微管蛋白抑制剂。鬼臼毒素是非生物碱毒素木质素，并且它还具备抗癌性质，这可以归因于通过结合至秋水仙碱结合位点抑制微管蛋白聚合。因此，秋水仙碱-结合位点化合物近年来已经吸引来自药物化学家的极大兴趣。
技术实现思路
在一个实施方式中，本专利技术涉及由式II表示的化合物：其中Q是S、NH或O；Z是CH或N；A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；R1独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O-(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺或其组合；R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)kOCH3、-O(CH2)kOH、-O(CH2)kNHCH3、-O(CH2)kNH2、-O-(CH2)kN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)kNH2或-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺；i、j和k独立地是0至5之间的整数；n是1至4之间的整数；或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。在一个实施方式中，本专利技术涉及由式XII表示的化合物：其中Q是S、NH或O；X是键或NH；A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式II表示的化合物：其中Q是S、NH或O；Z是CH或N；A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；其中A的任选的取代基包括O‑烷基、O‑卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、‑CH2CN、NH2、羟基、‑(CH2)iNHCH3、‑(CH2)iNH2、‑(CH2)iN(CH3)2、‑OC(O)CF3、‑SO2‑芳基、C1‑C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、‑OCH2Ph、‑NHCO‑烷基、COOH、‑C(O)Ph、C(O)O‑烷基、C(O)H、‑C(O)NH2或其组合；R1独立地是氢、O‑烷基、O‑卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、‑CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO‑烷基、‑O(CH2)jOCH3、‑O(CH2)jOH、‑O(CH2)jNHCH3、‑O(CH2)jNH2、‑O‑(CH2)jN(CH3)2、‑OC(O)CF3、‑OC(O)CH2Cl、‑OCH2Ph、‑O(CH2)jNH2、‑O(CH2)jN‑邻苯二甲酰亚胺或其组合；R2是氢、O‑烷基、O‑卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、‑CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO‑烷基、‑O(CH2)kOCH3、‑O(CH2)kOH、‑O(CH2)kNHCH3、‑O(CH2)kNH2、‑O‑(CH2)kN(CH3)2、‑OC(O)CF3、‑OC(O)CH2Cl、‑OCH2Ph、‑O(CH2)kNH2或‑O(CH2)kN‑邻苯二甲酰亚胺；i、j和k独立地是0至5之间的整数；n是1至4之间的整数；或其代谢物、水合物、同分异构体、N‑氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.06 US 61/989,2941.由式II表示的化合物：其中Q是S、NH或O；Z是CH或N；A是取代的或非取代的苯基；取代的或非取代的吲哚基；或取代的或非取代的吲唑基；其中A的任选的取代基包括O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、-SO2-芳基、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其组合；R1独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)jOCH3、-O(CH2)jOH、-O(CH2)jNHCH3、-O(CH2)jNH2、-O-(CH2)jN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)jNH2、-O(CH2)jN-邻苯二甲酰亚胺或其组合；R2是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、羟基、COOH、C(O)H、NHCO-烷基、-O(CH2)kOCH3、-O(CH2)kOH、-O(CH2)kNHCH3、-O(CH2)kNH2、-O-(CH2)kN(CH3)2、-OC(O)CF3、-OC(O)CH2Cl、-OCH2Ph、-O(CH2)kNH2或-O(CH2)kN-邻苯二甲酰亚胺；i、j和k独立地是0至5之间的整数；n是1至4之间的整数；或其代谢物、水合物、同分异构体、N-氧化物、前体药物、药物产品、药学上可接受的盐、多晶型体、互变异构体、或组合。2.权利要求1所述的化合物，其中所述吲哚基选自：其中所述吲哚基是取代的或非取代的。3.权利要求1所述的化合物，其中所述吲唑基选自：其中所述吲唑基是取代的或非取代的。4.权利要求1所述的化合物，其中Z是CH。5.权利要求1所述的化合物，其中Z是N。6.权利要求1所述的化合物，其中R1是OCH3，n是3且R2是氢。7.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由如下结构表示的化合物3：8.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是化合物4、5、6或7：9.药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。10.权利要求9所述的药物组合物，其进一步包括有用于癌症治疗的至少一种药学活性化合物。11.治疗、遏制、减小严重度、减小风险、或抑制癌症的方法，其包括在对治疗癌症有效的条件下施用权利要求1所述的化合物至患有癌症的对象。12.权利要求11所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、抗药性前列腺癌、乳腺癌、抗药性乳腺癌、卵巢癌、抗药性卵巢癌、皮肤癌、黑素瘤、抗药性黑素瘤、肺癌、结肠癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、肾癌、CNS癌、子宫癌、抗药性子宫癌、和其组合。13.权利要求11所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。14.权利要求11所述的方法，其中所述癌症是转移性黑素瘤。15.权利要求11所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。16.权利要求15所述的方法，其中所述前列腺癌是抗药性前列腺癌。17.权利要求11所述的方法，其中所述施用与另一种癌症疗法联合进行。18.治疗一种或多种抗药性肿瘤的方法，其包括在对治疗一种或多种抗药性肿瘤有效的条件下施用权利要求1所述的化合物至遭受癌症的对象。19.权利要求18所述的方法，其中所述肿瘤选自前列腺癌肿瘤、抗药性前列腺癌肿瘤、乳腺癌肿瘤、抗药性乳腺癌肿瘤、胶质瘤肿瘤、卵巢癌肿瘤、抗药性卵巢癌肿瘤、皮肤癌肿瘤、黑素瘤肿瘤、抗药性黑素瘤肿瘤、肺癌肿瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆燕，J·T·多尔顿，李伟，D·D·米勒，
申请(专利权)人：GTX公司，田纳西大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US