烟酰胺核苷类似物及其药物组合物和用途制造技术

技术编号:15443861 阅读:81 留言:0更新日期:2017-05-26 08:17
本发明专利技术提供了立体异构纯的烟酰胺核苷和烟酰胺核苷氢化物的酯和碳酸酯类似物,及其药物组合物和用途。所述立体异构纯的烟酰胺核苷和烟酰胺核苷氢化物的酯和碳酸酯类似物可用于治疗受试者的疾病或病症或用于增加受试者的胰岛素敏感性、或用于治疗或预防皮肤病症,所述疾病或病症将受益于增加的NAD水平,其包括线粒体疾病或病症、胰岛素抵抗、代谢综合征、糖尿病、肥胖。提供了具有通式(I)或(II)的化合物,其中R

Nicotinamide nucleoside analog, pharmaceutical composition and use thereof

The present invention provides esters and carbonate analogs of stereoisomers of pure nicotinamide nucleosides and nicotinamide nucleoside hydrides, and pharmaceutical compositions and uses thereof. Carbonate and ester analogues of the stereoisomerically pure nicotinamide riboside and nicotinamide riboside hydride can be used to treat diseases or disorders of subjects or subjects used to increase insulin sensitivity, or for the treatment or prevention of skin diseases, the diseases or disorders will benefit from the increased level of NAD, including mitochondrial diseases or disorder, insulin resistance, metabolic syndrome, diabetes mellitus, obesity. A compound having a general formula (I) or (II), wherein R is provided

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烟酰胺核苷类似物及其药物组合物和用途
本专利技术涉及烟酰胺核苷(nicotinamideriboside)类似物(包括酯和碳酸酯)的组合物,其用于提高生物体的细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平。所述新的组合物包括药物组合物和营养补充剂,本专利技术还涉及通过提高NAD+水平来治疗或预防生物体中的疾病或病症的方法。专利技术背景在20世纪早期,维生素B3被确定为糙皮病患者的饮食中缺少的成分。通过补充烟酸(或尼克酸(niacin)),改善了皮炎的症状,并且在流行该病症的区域中防止了这种病症的发生。在20世纪30年代阐明了烟酸的生物化学作用,发现其对于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的生物合成起关键作用,其中所述NAD是细胞呼吸必需的化合物(Preiss,J.;Handler,P.BiosynthesisofDiphosphopyridineNucleotideI.IdentificationofIntermediatesJ.Biol.Chem.1958233,488-492.;Preiss,J.;Handler,P.BiosynthesisofDiphosphopyridineNucleotideII.EnzymaticAspectsJ.Biol.Chem.1958233,493-500)。NAD在细胞呼吸中的具体作用是众所周知的。随着葡萄糖和脂肪酸被氧化,NAD可以接受负氢等价物,这导致其被还原为NADH。NADH可以提供负氢等价物,导致其被氧化回NAD。这些还原-氧化循环使用NAD来暂时存储负氢离子,但其不消耗NAD。还存在以不同的方式使用NAD的其他酶,并且其目的与产生能量不直接相关。聚ADP核糖聚合酶(PARP)、ADP核糖基转移酶(ART)和沉默调节蛋白(sirtuin)都催化从NAD释放烟酰胺的反应。与ATP水解类似,该反应产生大量的能量。不易发生逆反应,因此必须通过其他机制补充NAD(Bogan,K.L.;Brenner,C.Nicotinicacid,Nicotinamide,andNicotinamideRiboside:AMolecularEvaluationofNAD+PrecursorVitaminsinHumanNutritionAnnu.Rev.Nutr.2008,28,115-130)。尼克酸(或烟酸(吡啶-3-甲酸))及其酰胺尼克酰胺(或烟酰胺(吡啶-3-甲酰胺))在体内被转化为NAD。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是在所有活细胞中发现的一种关键辅酶,其在整个代谢过程中发生的氧化和还原生化反应中作为电子载体。在哺乳动物中,尼克酰胺(而非尼克酸)可以是主要的NAD前体。从尼克酰胺到NAD的一组生物合成转化显示在图1中。该通路的限速步骤是在尼克酰胺和5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)之间形成键的步骤,并且其通过烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)催化(Revollo,JR;Grimm,AA;Imai,S.-IJBiol.Chem.2004,279,50754-50763)。NAMPT通路被认为是已知用于烟酰胺再循环的最有效的途径。尼克酸经受了类似的一组转化,但在最后一步中,羧酸必须被转化为羧酰胺以产生NAD。由尼克酸到NAD的生物合成遵循Preiss-Handler通路(图1)。在1982年,研究了作为原核生物中NAD前体的烟酰胺核糖核苷(NR)(Liu,G.;Foster,J.;Manlapaz-Ramos,R.;Loivera,B.M.“NucleosideSalvagePathwayforNADBiosynthesisinSalmonellatyphimurium”Bacteriol.1982,152,1111-1116)。与尼克酸相反,假设认为外源供应的NR绕过了Preiss-Handler通路和NAMPT通路的第一部分,也是最耗能的部分(图1)。尽管NR似乎是NAD的天然前体,但由于在膳食来源中明显缺乏NR,其可能仅代表了少量(如果有的话)的NAD生物合成。NR含有高能糖苷键,其在水溶液中自发不稳定,产生烟酰胺和核糖分解产物。这种自发反应根据具体的环境条件以数小时或数天的过程发生,但它使得难以在食物来源中保持任何天然存在的NR,而烟酸或烟酰胺相当稳定并且容易制备和给予。据报道,在牛奶(Bieganowski和Brenner(2004)Cell117:495-502)和啤酒中产生NR,但是其通常存在的量可能太小而不具有显著的营养意义。目前,NR补充品受限于可用的商业供应。NR补充品可以作为对尼克酸的饮食替代,其优点是可作为更有效的NAD前体。通过利用天然通路合成NAD,同时消耗更少的能量,NR可以为人类健康提供益处。细胞经常受到正常环境因素的损害,并且它们已经发展了修复机制以连续逆转这种损伤。修复机制通过切割高能糖苷键来消耗NAD,以产生例如聚-ADP核糖和ADP-核糖基化蛋白的物质。在严重受损的细胞中,存储的能量不足以产生维持稳态所必需的NAD,并且该损害变得不可逆。因此,富含能量的NAD前体(如NR)能够在分子水平上解决细胞和组织损伤的问题。NR可能很难从天然来源分离,因此它通常是通过化学合成产生。第一次化学合成是由Todd及其同事在1957年完成的(Haynes,L.J.;Hughes,N.A.;Kenner,G.W.;Todd,A。J.Chem.Soc.1957,3727-3732)。该研究组产生的NR氯化物为围绕糖苷键的α和β端基差向异构体的混合物,其以约1:4的比例混合。该产物被描述为不能结晶的吸湿性油。从生物化学来源分离NR氯化物的其他研究者也将其描述为吸湿性油(Schlenk,F.“NicotinamideNucleoside”Naturwiss.1940,28,46-47;Gingrich,W.;Schlenk,F.“CodehydrogenaseIandOtherPyridiniumCompoundsasV-FactorforHemophilusInfluenzaeandH.Parainfluenzae”J.Bacteriol.1944,47,535-550)。重要的是,虽然还没有确定具体的立体化学构型,但生物化学合成应该只产生天然β-端基差向异构体。后续报道证实了NR氯化物的吸湿性和无定形性质(Jarman,M.;Ross,W.C.J.J.Chem.Soc.C,1969,199-203;andAtkinson,M.R.;Morton,R.K.;Naylor,R.SynthesisofGlycosylpyridiniumCompoundsfromGlycosylaminesandfromGlycosylHalidesJ.ChemSoc.1965,610-615)。其他研究组研究了替代的NR阴离子盐。一种合成方法将端基差向异构体纯的NR溴化物盐描述为晶体,但是没有充分描述该产物,因此无法确定该材料是否是真正的晶体或仅是无定形固体(Lee,J.;Churchill,H.;Choi,W.-B.;Lynch,J.E.;Roberts,F.E.;Volante,R.P.;Reider,P.J.“Achemicalsynthesiso本文档来自技高网...
烟酰胺核苷类似物及其药物组合物和用途

【技术保护点】
立体异构纯的结构式(I)或(II)所代表的化合物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.06 US 62/008,7071.立体异构纯的结构式(I)或(II)所代表的化合物或其药学上可接受的盐:其中:R1为-C(=O)-X-(C1-C18直链或支链的)烷基或-C(O)-X-(C2-C18直链或支链的)烯基;每个R2独立地选自氢和-C(O)-X-(C1-C18直链或支链的)烷基或-C(O)-X-(C2-C18直链或支链的)烯基;且X为共价键或O。2.根据权利要求1的立体异构纯的化合物,其中所述化合物不是(烟酰胺核苷2’3’5’-三乙酸酯)或(烟酰胺核苷5’-单乙酸酯)。3.根据权利要求1的立体异构纯的化合物,其中所述化合物由结构式(I)表示。4.根据权利要求1的立体异构纯的化合物,其中所述化合物由结构式(II)表示。5.根据权利要求1的立体异构纯的化合物,其中R1为-C(=O)-(C1-C3直链或支链的)烷基;且每个R2独立地选自氢和-C(=O)-(C1-C3直链或支链的)烷基。6.根据权利要求5的立体异构纯的化合物,其中所述化合物为(烟酰胺核苷氢化物2’,3’,5’-三乙酸酯)。7.根据权利要求5的立体异构纯的化合物,其中所述化合物为(烟酰胺核苷氢化物2’,3’,5’-三丙酸酯)。8.根据权利要求5的立体异构纯的化合物,其中所述化合物为(烟酰胺核苷氢化物2’,3’,5’-三正丁酸酯)。9.根据权利要求5的立体异构纯的化合物,其中所述化合物为(烟酰胺核苷氢化物2’,3’,5’-三异丁酸酯)。10.根据权利要求4的立体异构纯的化合物,其中R1为-C(=O)-CH3,且R2每次出现时为氢(烟酰胺核苷氢化物5’单乙酸酯)。11.根据权利要求1的立体异构纯的化合物,其中所述化合物不是(烟酰胺核苷氢化物2’,3’,5’-三乙酸酯)。12.根据权利要求1的立体异构纯的化合物,其中R1为-C(=O)-(C4-C18直链或支链的)烷基或烯基,且R2每次出现时为H。13.根据权利要求12的立体异构纯的化合物,其中所述化合物选自:(烟酰胺核苷5’-单戊酸酯);(烟酰胺核苷5’-单己酸酯);(烟酰胺核苷5’-单壬酸酯);(烟酰胺核苷5’-单十一烷酸酯);(烟酰胺核苷5’-单十二烷酸酯);和(烟酰胺核苷5’-单油酸酯)。14.根据权利要求1的立体异构纯的化合物,其中R1为-C(=O)-X-(C1-C10直链或支链的)烷基或-C(=O)-X-(C2-C10直链或支链的)烯基。15.根据权利要求1的立体异构纯的化合物,其中R1为-C(=O)-X-(C11-C18直链或支链的)烷基或-C(=O)-X-(C11-C18直链或支链的)烯基。16.根据权利要求14的立体异构纯的化合物,其中R1包括直链或支链的烷基或烯基,其选自C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基或烯基。17.根据权利要求15的立体异构纯的化合物,其中R1包括直链或支链的烷基或烯基,其选自C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17和C18烷基或烯基。18.根据权利要求1、2、3、5或11-17中任一项的药学上可接受的盐,其包括选自下列的阴离子:氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、亚硫酸根、磷酸根、碳酸根、碳酸氢根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)、乙磺酸根、丙磺酸根、苯磺酸根(苯基磺酸根)、对甲苯磺酸根(对甲基苯磺酸根)、硫氰酸根和三氟甲磺酸根。19.根据权利要求1、2、3、5或11-17中任一项的药学上可接受的盐,其包括选自下列的阴离子:三氟乙酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、异丁酸根、戊酸根(五烷酸根)、异戊酸根、己酸根(六烷酸根)、异己酸根、庚酸根(七烷酸根)、异庚酸根、辛酸根(八烷酸根)、异辛酸根、壬酸根(九烷酸根)、异壬酸根、癸酸根(十烷酸根)、月桂酸根、油酸根、棕榈酸根、硬脂酸根、十一碳烯酸根、苯甲酸根、烟酸根、乳酸根、葡糖醛酸根、酒石酸根、苹果酸根、琥珀酸根、富马酸根、丙二酸根、酒石酸根、羟基琥珀酸根、2-氧代琥珀酸根、2-氧代戊二酸根、丙酮二甲酸根、邻苯二甲酸根、草酸根、己二酸根、戊二酸根、癸二酸根、马来酸根、柠檬酸根、乙二胺四乙酸根、天冬氨酸根和谷氨酸根。20.根据权利要求12的立体异构纯的化合物,其中所述化合物选自:(烟酰胺核苷氢化物5’-单己酸酯);(烟酰胺核苷氢化物5’-单癸酸酯);和(烟酰胺核苷氢化物5’-单十四烷酸酯)。21.根据权利要求1的立体异构纯的化合物,其中X为O,且R1和R2各自独立地为-C(O)-O-(C1-C18直链或支链的)烷基或烯基。22.根据权利要求21的立体异构纯的化合物,其中所述化合物为(烟酰胺核苷氢化物2’,3’,...

【专利技术属性】
技术研发人员:K科派奇RB珀尼B什切潘基威茨F普罗格沙特
申请(专利权)人:葛兰素史密斯克莱知识产权第二号有限公司
类型:发明
国别省市:英国,GB

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