The present invention discloses the chemical entity of formula I as a selective receptor antagonist of the NR2B subtype:
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NR2BNMDA受体拮抗剂的吡咯并嘧啶衍生物
技术介绍
非选择性NMDA受体拮抗剂最初被开发用于中风及头部外伤,近年来在治疗抑郁症方面显示出临床功效。经显示,非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮(ketamine)在对标准单胺再吸收抑制剂疗法具有抗性的抑郁症中快速起效并具有功效(马修斯(Mathews)及扎拉特(Zarate),2013,临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)74:516-158)。然而,非选择性NMDA受体拮抗剂,例如氯胺酮具有多种不希望的药理学活性,限制了其在人类中的应用。确切地说,解离或精神性副作用对于非选择性NMDA受体拮抗剂尤为突出。近年来,NR2B亚型选择性NMDA受体拮抗剂在众多临床适应症中展示潜能。确切地说,NR2B拮抗剂也已在早期临床试验中展示抗抑郁活性(艾巴希姆(Ibrahim)等人,2012,临床精神药理学杂志(J.Clin.Psychopharmacol.)32,551-557;普雷斯科(Preskorn)等人,2008,临床精神药理学杂志,28,631-637)。此外,相较于非选择性NMDA受体拮抗剂,例如氯胺酮,选择性NR2B拮抗剂由于解离副作用大幅降低而具有优势。然而,迄今所描述的NR2B拮抗剂一般在其它药物特性方面展现缺点,限制了其在人类药物疗法中的潜在应用。
技术实现思路
对于在包括抑郁症在内的众多临床适应症中的广泛应用及安全人类使用来说,需要改良的NR2B亚型选择性拮抗剂。本专利技术特别解决了针对在例如药物动力学性能、口服活性、心血管安全性以及体外和体内治疗安全指数量度等一或多个方面改良的NR2B受 ...
【技术保护点】
一种化学实体,其为式I的化合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.15 US 62/050,6921.一种化学实体,其为式I的化合物:或其医药学上可接受的盐,其中:Y及Z独立地为N或C(R2);X是-H;卤基;任选被1至6个氟取代的C1-C6烷基;C3-C6环烷基;任选被1至6个氟取代的C1-C4烷氧基;-CN;-NO2;-N(R7)(R8);-SR7;-S(O)2R9;或-C(O)OR7;R1是-H;卤基;任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基;C3-C6环烷基;任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基;-CN;-NO2;-N(R7)(R8);-C(O)OR7;或-C(O)N(R7)(R8);R2是-H;卤基;任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基;环丙基;或任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基;R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3;R4是-H;-F;-Cl;任选被1至3个氟取代的C1-C3烷基;或环丙基;R5是-H或-CH3;R6是-H、-F或-CH3;R7在每一情形中独立地为C1-C4烷基;R8在每一情形中独立地为-H或C1-C4烷基;及R9是任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基。2.根据权利要求1所述的化学实体,其中:X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3或-SO2CF3;R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或-C(O)N(CH3)(CH2CH3);R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2;R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3;R4是-H、-F、-Cl、-CH3...
【专利技术属性】
技术研发人员:吉迪恩·夏皮罗,
申请(专利权)人:卢郡控股开曼有限公司,
类型:发明
国别省市:英国,GB
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