作为NR2B NMDA受体拮抗剂的吡咯并嘧啶衍生物制造技术

技术编号:15443841 阅读:250 留言:0更新日期:2017-05-26 08:16
本发明专利技术揭示作为NR2B亚型选择性受体拮抗剂的式I的化学实体:

Azole derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists

The present invention discloses the chemical entity of formula I as a selective receptor antagonist of the NR2B subtype:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NR2BNMDA受体拮抗剂的吡咯并嘧啶衍生物
技术介绍
非选择性NMDA受体拮抗剂最初被开发用于中风及头部外伤,近年来在治疗抑郁症方面显示出临床功效。经显示,非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮(ketamine)在对标准单胺再吸收抑制剂疗法具有抗性的抑郁症中快速起效并具有功效(马修斯(Mathews)及扎拉特(Zarate),2013,临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)74:516-158)。然而,非选择性NMDA受体拮抗剂,例如氯胺酮具有多种不希望的药理学活性,限制了其在人类中的应用。确切地说,解离或精神性副作用对于非选择性NMDA受体拮抗剂尤为突出。近年来,NR2B亚型选择性NMDA受体拮抗剂在众多临床适应症中展示潜能。确切地说,NR2B拮抗剂也已在早期临床试验中展示抗抑郁活性(艾巴希姆(Ibrahim)等人,2012,临床精神药理学杂志(J.Clin.Psychopharmacol.)32,551-557;普雷斯科(Preskorn)等人,2008,临床精神药理学杂志,28,631-637)。此外,相较于非选择性NMDA受体拮抗剂,例如氯胺酮,选择性NR2B拮抗剂由于解离副作用大幅降低而具有优势。然而,迄今所描述的NR2B拮抗剂一般在其它药物特性方面展现缺点,限制了其在人类药物疗法中的潜在应用。
技术实现思路
对于在包括抑郁症在内的众多临床适应症中的广泛应用及安全人类使用来说,需要改良的NR2B亚型选择性拮抗剂。本专利技术特别解决了针对在例如药物动力学性能、口服活性、心血管安全性以及体外和体内治疗安全指数量度等一或多个方面改良的NR2B受体拮抗剂的需求。在一些实施例中,本专利技术涵盖认识到式I的化学实体是NR2B亚型选择性受体拮抗剂:其中X、Y、Z、R1、R3、R4、R5及R6如本文所定义。式I的化学实体及其医药学上可接受的组合物可用于治疗与NR2B受体拮抗作用有关的多种疾病和病症。这些疾病和病症包括本文所描述的那些。附图说明图1显示化合物C-178在如实例2.4.1中所描述的强迫游泳测试中的结果。图2显示化合物C-179在如实例2.4.2中所描述的强迫游泳测试中的结果。图3显示化合物C-6在如实例2.5.1中所描述的氟哌啶醇(haloperidol)诱发的僵住症模型中的结果。图4显示化合物C-12在如实例2.5.2中所描述的氟哌啶醇诱发的僵住症模型中的结果。图5显示化合物C-5在如实例2.5.3中所描述的氟哌啶醇诱发的僵住症模型中的结果。图6显示化合物C-11在如实例2.6.1中所描述的电惊厥阈值测试中的结果。图7显示化合物C-127在如实例2.6.2中所描述的电惊厥阈值测试中的结果。图8显示化合物C-179在如实例2.6.3中所描述的电惊厥阈值测试中的结果。图9显示化合物C-179在如实例2.7.1中所描述的6Hz发作测试中的结果。具体实施方式化学实体的大体说明在一些实施例中,本专利技术提供式I的化学实体:其中:Y及Z独立地为N或C(R2);X是-H;卤基;任选被1至6个氟取代的C1-C6烷基;C3-C6环烷基;任选被1至6个氟取代的C1-C4烷氧基;-CN;-NO2;-N(R7)(R8);-SR7;-S(O)2R9;或-C(O)OR7;R1是-H;卤基;任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基;C3-C6环烷基;任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基;-CN;-NO2;-N(R7)(R8);-C(O)OR7;或-C(O)N(R7)(R8);R2是-H;卤基;任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基;环丙基;或任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基;R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3;R4是-H;-F;-Cl;任选被1至3个氟取代的C1-C3烷基;或环丙基;R5是-H或-CH3;R6是-H、-F或-CH3;R7在每一情形中独立地为C1-C4烷基;R8在每一情形中独立地为-H或C1-C4烷基;及R9是任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基。除非另外说明或自上下文可知,否则术语“化学实体”是指具有指定结构的化合物,不管呈其“游离”形式(例如,在适当时“游离化合物”或“游离碱”或“游离酸”形式),还是呈盐形式,尤其医药学上可接受的盐形式,而且也不管是呈固态形式还是其它形式。因此,在一些实施例中,术语“化学实体”是指具有指定结构的化合物,或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中,固态形式是非晶型(即,非结晶)形式;在一些实施例中,固态形式是结晶形式。在一些实施例中,结晶形式(例如,多晶型物、拟水合物(pseudohydrate)或水合物)。类似地,所述术语涵盖无论以固态还是以其它形式提供的化合物。除非另外说明,否则本文中关于“化合物”的所有陈述都适用于所定义的相关化学实体。化学实体及定义除非另外说明,否则“包括(includes)”一词(或其任何变化形式,例如“包括(include/including)”等等)意图为开放式的。举例来说,“A包含1、2及3”意思指A包括(但不限于)1、2及3。除非另外说明,否则短语“例如”意图为开放式的。举例来说,“A可为卤素,例如氯或溴”意思指A可为(但不限于)氯或溴。本专利技术的化学实体包括在上文大体上描述的那些,且通过本文所揭示的类别、子类及种类进一步说明。如本文中所使用,除非另外指示,否则以下定义应适用。出于本专利技术的目的,化学元素是根据化学和物理学手册(HandbookofChemistryandPhysics),第75版里封的元素周期表(CAS版本)来标识,并且特定官能团一般如其中所描述来定义。另外,有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于以下文献中:托马斯索瑞尔(ThomasSorrell),有机化学(OrganicChemistry),科大出版社(UniversityScienceBooks),索萨利托(Sausalito),1999;史密斯(Smith)和马奇(March),马氏高等有机化学(March’sAdvancedOrganicChemistry),第5版,约翰威立父子公司(JohnWiley&Sons,Inc.),纽约(NewYork),2001;拉罗克(Larock),综合有机转化(ComprehensiveOrganicTransformations),VCH出版公司(VCHPublishers,Inc.),纽约,1989;及卡鲁法(Carruthers),一些现代有机合成方法(SomeModernMethodsofOrganicSynthesis),第3版,剑桥大学出版社(CambridgeUniversityPress),剑桥(Cambridge),1987。单独或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意思指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的被取代或未被取代的直链或分支链单价烃链。除非另外说明,否则烷基含有1至7个碳原子(“C1-C7烷基”)。在一些实施例中,烷基含有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施例中,烷基含有1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)。在一些实施例中,烷基含有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)。在一些实施例中,烷基含有3至7个碳原子(“C3-C7烷基”)。饱和烷基的实例本文档来自技高网...
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【技术保护点】
一种化学实体,其为式I的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.15 US 62/050,6921.一种化学实体,其为式I的化合物:或其医药学上可接受的盐,其中:Y及Z独立地为N或C(R2);X是-H;卤基;任选被1至6个氟取代的C1-C6烷基;C3-C6环烷基;任选被1至6个氟取代的C1-C4烷氧基;-CN;-NO2;-N(R7)(R8);-SR7;-S(O)2R9;或-C(O)OR7;R1是-H;卤基;任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基;C3-C6环烷基;任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基;-CN;-NO2;-N(R7)(R8);-C(O)OR7;或-C(O)N(R7)(R8);R2是-H;卤基;任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基;环丙基;或任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基;R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3;R4是-H;-F;-Cl;任选被1至3个氟取代的C1-C3烷基;或环丙基;R5是-H或-CH3;R6是-H、-F或-CH3;R7在每一情形中独立地为C1-C4烷基;R8在每一情形中独立地为-H或C1-C4烷基;及R9是任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基。2.根据权利要求1所述的化学实体,其中:X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3或-SO2CF3;R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或-C(O)N(CH3)(CH2CH3);R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2;R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3;R4是-H、-F、-Cl、-CH3...

【专利技术属性】
技术研发人员:吉迪恩·夏皮罗
申请(专利权)人:卢郡控股开曼有限公司
类型:发明
国别省市:英国,GB

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