作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的哒嗪酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)的式(I)化合物，涉及包含它们的药物组合物及其在与PI3K酶有关的障碍(例如，呼吸道疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病或炎症性障碍)的治疗中的治疗用途

As phosphoinositide 3 kinase inhibitor pyridazinone derivatives

The invention relates to the inhibition of phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) type (I) compounds, to pharmaceutical compositions comprising them and associated with PI3K enzyme disorders (e.g., respiratory diseases, allergic diseases, autoimmune or inflammatory disorders) for therapeutic use in the treatment of

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的哒嗪酮衍生物
本专利技术涉及抑制磷酸肌醇(phosphoinositide)3-激酶(在下文中称作PI3K)的化合物；具体地，本专利技术涉及哒嗪酮衍生物、这样的化合物的制备方法、包含它们的药物组合物及其治疗用途。本专利技术的化合物是PI3KI类的活性或功能的抑制剂，且更具体地，它们是I类PI3K的ΡΙ3Kα、ΡΙ3Kβ、ΡΙ3Kδ和/或ΡΙ3Kγ同种型的活性或功能的抑制剂。因此，本专利技术的化合物可以用于治疗许多与PI3K酶机制相关的障碍，例如呼吸性疾病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)和咳嗽；变态反应性疾病，包括变应性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性障碍，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；囊性纤维化；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；器官移植且特别是移植排斥(transplantrejection)；移植物排斥(graftrejection)；肺损伤；和疼痛，包括与下述相关的疼痛：类风湿性关节炎或骨关节炎、背痛、一般炎症性疼痛、疱疹后神经痛(posthepaticneuralgia)、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛和中枢性疼痛。
技术介绍
在生物化学中，激酶是将磷酸基团从高能供体分子(诸如ATP)转移至特定底物上(即被称作磷酸化的过程)的酶类型。具体地，PI3K酶是可以在肌醇环的3'-羟基基团处将磷酸肌醇(PI)磷酸化的脂质酶激酶(Panayotou等人,TrendsCellBiol2:358-60(1992))。众所周知，位于质膜中的PI可以作为信号传递级联中的第二信使通过含有普列克底物蛋白-同源性(PH)、FYVE、PX和其它磷脂-结合结构域的船坞蛋白质起作用(VanhaesebroeckB等人,Annu.Rev.Biochem70,535-602,2001；KatsoR等人,Annu.Rev.CellDev.Biol.17,615-675,2001)。因此，PI可以作为许多细胞过程中的第二信使起作用，包括信号转导、膜运输和转运的调节、细胞骨架组构、细胞存活和死亡以及许多另外的功能。PI可以通过两种经甘油磷酸接头连接至细胞溶质肌醇环的脂肪酸结合细胞膜的脂质双层。PI肌醇环可以被PI3K酶磷酸化，从而导致细胞生长、存活和增殖的调节。由于该原因，由PI3K酶实现的PI磷酸化是与哺乳动物细胞表面受体活化相关的大部分相关信号转导事件之一(CantleyLC,Science296,1655-7,2002；VanhaesebroeckB等人,Annu.Rev.Biochem70,535-602,2001)。基于序列同源性、结构、结合配偶体、活化模式和底物优先性，已经将PI3K酶分成3类：I类PI3K、II类PI3K和III类PI3K(VanhaesebroeckB等人,Exp.CellRes.253(1),239-54,1999；和LeslieNR等人,Chem.Rev.101(8),2365-80,2001)。I类PI3K将磷酸肌醇-(4,5)-二磷酸(PI(4,5)P2)转化成磷酸肌醇-(3,4,5)-三磷酸(PI(3,4,5)P3)，后者作为第二信使起作用。由PI(3,4,5)P3的细胞内水平的增加活化的信号传递级联通过5’-特异性的和3’-特异性的磷酸酶的作用被负调节(VanhaesebroeckB等人,TrendsBiochem.Sci.22(7),267-72,1997；KatsoR等人,Annu.Rev.CellDev.Biol.17,615-75,2001；和TokerA,Cell.Mol.LifeSci.59(5),761-79,2002)。II类PI3K酶是最近鉴定的PI3K类型且它们的确切功能仍然不清楚。III类PI3K酶由单一家族成员组成，所述家族成员在结构上与I类PI3K酶相关并且似乎在胞吞作用和囊泡运输中是重要的。但是，一些证据表明III类PI3K可能涉及免疫细胞过程，诸如吞噬作用和Toll-样受体(TLR)信号传递。I类PI3K酶可以基于其活化机制进一步分入IA类和IB类。更详细地，IA类PI3K酶包含3种密切相关的同种型：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，而IB类仅包含PI3Kγ同种型。这些酶是由被称作p110的催化亚基组成的异源二聚体，具有4种类型：alpha(α)、beta(β)、delta(δ)和gamma(γ)同种型，它们在组成上与调节亚基相关。前2种p110同种型(α和β)普遍存在地表达且参与细胞分化和增殖。结果，PI3Kα和PI3Kβ酶已经作为新化疗剂的开发靶标被广泛地研究。另外，p110δ和p110γ同种型主要在白细胞中表达且在免疫应答的活化中是重要的，诸如白细胞迁移、B和T细胞活化和肥大细胞去粒。因此，PI3Kδ和PI3Kγ同种型在炎症性呼吸性疾病中和在癌症中是非常相关的。目前，本领域已知的PI3K酶的抑制剂衍生物通常会抑制所述同种型(α、β、δ和γ同种型)，且它们可以作用于所述特定同种型在不同疾病中所起的各个作用。因此，已经广泛地开发了IA类抑制剂对一种特定PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同种型相对于另一种的比活性测定，以便分辨用于治疗与PI3K酶机制相关的障碍的合适特性。这类障碍可以包括，例如，呼吸性疾病，其选自特发性慢性咳嗽、咳嗽-变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)或滴鼻后咳嗽；或与酸和非酸的胃食管反流病相关的咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、充血性心脏病、肉样瘤病(sarcoidosis)、感染(例如百日咳)、病毒感染，包括病毒性呼吸道感染以及呼吸性疾病的病毒性恶化；非病毒性呼吸道感染，包括曲霉菌病和利什曼病；变态反应性疾病，包括变应性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性障碍，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；移植排斥(transplantationrejection)；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与下述相关的疼痛：类风湿性关节炎或骨关节炎、背痛、一般炎症性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。考虑到由PI3K酶介导的病理学应答的数量，持续需要可以用于治疗多种障碍的PI3K酶的抑制剂。因此，本专利技术涉及新化合物，其是I类PI3K酶的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同种型的抑制剂，由于上述原因，它们经常可以具有治疗上所需的特征。具体地，本专利技术的化合物可以具有对于PI3K酶的δ同种型远超过对于相同酶的其它同种型的选择性。
技术实现思路
本专利技术涉及作为磷酸肌醇3-激酶的抑制剂起作用的式(I)的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、Cy、Z、m、n和p如下面在专利技术的详细描述中所报道，涉及其制备方法，包含与一种或多种药学上可接受的载体本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.12 EP 14184586.71.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物其中R1和R4可以是相同的或不同的，且独立地选自：H、卤素、-CN、-(CH2)pNR6R7、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)烷酰基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基和杂环烷基，所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选地且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-OH、-(CH2)pNR6R7、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羟基炔基；R2和R3可以是相同的或不同的，且选自：H；(C1-C6)烷基；(C1-C6)卤代烷基；R5选自：-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)烷酰基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基和杂环烷基；所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选地且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-OH、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羟基炔基；Cy是杂芳基，其可以任选地且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-OH、-(CH2)pNR6R7、-CN、-CH＝NOH、-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羟基炔基、芳基、杂芳基和杂环烷基，所述芳基、杂芳基和杂环烷基可以任选地且独立地被一个或多个选自-OH、卤素、-CN、-S(O)2NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基的基团取代；R6、R7在每次出现时可以具有相同的或不同的含义，且独立地选自：-H和(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)烷酰基和芳基(C1-C6)烷酰基，或者，当R6和R7都连接至氮原子时，它们可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环，所述杂环任选地含有一个或多个选自O、S、N、NH的另外的杂原子或杂原子基团；Z，当存在时，是选自-O-、-NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-的原子或基团；m是0或1；n是1或2；p在每次出现时独立地是0或1-3范围内的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物呈对映异构体或非对映异构体的混合物形式。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2选自H和(C1-C6)烷基；R3是H；R1、R4、R5、m、n、p、Z和Cy如在权利要求1中所定义。4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：R2选自H和(C1-C6)烷基；R3是H；Cy是选自I-1至I-9的组的杂芳基，其中(I-1)是3H-嘌呤-3-基，(I-2)是9H-嘌呤-9-基，(I-3)是9H-嘌呤-6-基，(I-4)是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，(I-5)是6-氧代-5H-,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-基，(I-6)是嘧啶-4-基，(I-7)是嘧啶-2-基，(I-8)是吡嗪-2-基，(I-9)是1,3,5-三嗪-2-基；其可以任选地且独立地被一个或多个选自卤素、-OH、-(CH2)pNR6R7、-CN、-CH＝NOH、-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羟基炔基的基团取代，或被选自芳基、杂芳基和杂环烷基的基团取代，所述芳基、杂芳基和杂环烷基可以任选地且独立地被一个或多个选自-OH、卤素、-CN、-S(O)2NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基的基团取代；其中所有其它变量如上面在权利要求1中所定义。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Cy是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，其任选地且独立地被一个或多个选自卤素、-OH、-(CH2)pNR6R7、-CN、-CH＝NOH、-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羟基炔基的基团取代，或被选自芳基、杂芳基和杂环烷基的基团取代，所述芳基、杂芳基和杂环烷基可以任选地且独立地被一个或多个选自-OH、卤素、-CN、-S(O)2NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基的基团取代；其中m是0且所有其它变量如在权利要求1中所定义。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R4可以是相同的或不同的，且独立地选自：H、(C3-C7)环烷基，和芳基，其中所述(C3-C7)环烷基是环戊基且所述芳基是苯基；R2选自H和(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基是甲基；R3是H；R5选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基是甲基、异丙基或叔丁基，所述(C3-C7)环烷基是环丙基，所述芳基是苯基，所述杂芳基是吡啶基且所述杂环烷基是吗啉基；Cy是杂芳基，其为1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，其任选地且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-(CH2)pNR6R7、芳基、杂芳基，其中所述卤素是碘，所述-(CH2)pNR6R7是-NH2，所述芳基是苯基，所述杂芳基是吡啶基，所述芳基和杂芳基可以任选地且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH和为氟的卤素；其中R6和R7是-H；m是0；n是1；p在每种情况下独立地是0或1或2。7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Cy是(I-6)，所述(I-6)是嘧啶-4-基，其任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-(CH2)pNR6R7、-CN、-CH＝NOH、-C(O)NR6R7、-C(O)OR6、(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·比亚杰蒂，A·M·卡佩利，M·瓜拉，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT