新的咪唑并哒嗪类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了新的式(I)的咪唑并哒嗪类化合物、其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物和其制备过程，以及它们抑制PI

Novel benzoxazine compounds and uses thereof

The present invention provides novel formula (I) imidazole triazine compounds, pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them, and a process for their preparation, and their inhibition of PI

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的咪唑并哒嗪类化合物及其用途本专利技术涉及新的咪唑并哒嗪类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)介导的信号通路异常在多种恶性肿瘤的发生、发展中具有重要作用。PI3K是一个脂质激酶家族，其磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)和磷酸肌醇(PtdIns的磷酸化衍生物)的3’-羟基。根据其底物的偏好和结构，这些酶被分为三类：I型、II型和III型。其中，研究最广泛的是I型。I型PI3K包括两个亚类，称为IA类和IB类。IA类催化亚型有三组基因编码。每一组编码一个大约为110kDa的蛋白产物，表示为p110α、p110β和p110δ。它们与IA类调节亚基形成稳定的异二聚体，即PI3Kα、PI3Kβ与PI3Kδ，其中的IA类调节亚基至少存在五种亚型(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)。IB类催化亚型有一个单一的IB类酶，即p110γ，其与称为p101的唯一一个调节亚基关联。它们一起形成的二聚体也被称为PI3Kγ。I型的所有四个PI3K催化亚型在体内显示特征性的表达模式。P110α和p110β表达广泛，而p110γ和p110δ主要在白细胞中被发现(SundstromTJ.等人,Org.Biomol.Chem.2009,7,840-850)。IA类PI3K中的p110δ催化亚基对鼠类B细胞的发展和活化起关键作用。P110δ缺陷的小鼠显示在早期B细胞发育中由祖细胞向前细胞转化的部分阻滞、成熟脾B细胞数量的显著减少以及成熟B细胞的B1亚群的几乎完全的缺失。从p110δ缺陷的小鼠的脾脏中能分离得到的少量B细胞不能响应IgM抗体激活BCR(B细胞受体)引起的细胞增殖。在应答多克隆B细胞有丝分裂原脂多糖和CD40抗体中的增殖也受损。缺少p110δ的小鼠也未能增加有效的抗体以应答TI-2(T独立II型)抗原(OkkenhaugK,Science2002,297:1031-4)。在癌症细胞中已经发现PI3K/AKT信号通路的失调和过度活跃。P110δ在B细胞发展中的特异性作用使得其成为一个很有前景的B细胞淋巴增生性疾病的药物靶点，例如慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphoblasticleukemia,CLL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)。PI3Kδ参与哺乳动物的免疫系统功能，包括B细胞、T细胞、肥大细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞和单核/巨噬细胞的信号传导。使用PI3Kδ抑制剂或PI3Kδ功能缺陷动物进行的大量研究证实PI3Kδ在过敏性气道炎症[NashedBF等人,EurJImmunol.2007；37(2):416-24]、急性肺损伤[PuriKD等人,Blood2004；103(9):3448-56]等呼吸道疾病以及类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)等自身免疫性疾病中起着重要作用。由于PI3Kδ在免疫系统中的这种完整的功能，PI3Kδ也参与到不良免疫反应相关的疾病中，包括过敏反应、炎症性疾病、炎性介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病例如狼疮、哮喘、肺气肿和其它呼吸道疾病。以往的研究表明，Idelalisib(CAL-101)是一个有效的选择性PI3Kδ抑制剂，它对血液来源的癌细胞具有广泛的抗肿瘤活性(VanhaesebroeckB,CancerCell2014,25:269-71)。专利申请例如WO2005113556、US20130071212和US20140179718也公开了作为选择性PI3Kδ抑制剂的化合物，用于治疗自身免疫性疾病和癌症，特别是用于治疗血液系统恶性肿瘤。本专利技术提供了调节PI3K、包括选择性调节PI3Kδ的化合物用以治疗自身免疫性疾病和癌症，特别是血液系统恶性肿瘤。具体地，本专利技术提供了式(I)的化合物：和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，和/或其药学上可接受的盐，其中Ar、W、R1、R2和m如本文中所定义。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。本专利技术还提供了一种体内或体外抑制PI3K活性的方法，其包括使有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐与PI3K接触。本专利技术还提供了一种治疗个体中对抑制PI3K有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐。对抑制PI3K有响应的疾病选自炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症。本专利技术还提供了一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病。本专利技术还提供了一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病。本文所述的个体是人或动物。在一些实施方案中，本文所述的个体是人。本专利技术还提供了用于制备式(I)的化合物的一种式(II)的化合物：和/或一种其盐，和/或其外消旋混合物或对映异构体，其中Ar和R2如式(I)中所定义，并均于下文定义。附图说明图1显示了实施例1中制备的化合物4以剂量和时间依赖性模式对雌性Wistar大鼠抗IgD抗体诱导的B细胞活化的作用。B细胞活化率数据以均值±标准误表示(n＝3)。血浆药物浓度数据以均值±标准差表示(n＝3)。数据通过方差分析，并且另外用与(溶媒+抗-IgD抗体)组相比的Dunnett’s检验来分析。##表示与(溶媒+PBS)组相比p<0.01；**表示与(溶媒+抗-IgD抗体)组相比p<0.01。图2显示了实施例1中制备的化合物4对CIAWistar大鼠足容积的影响。后足容积每日用足容积测量仪测定。足容积数据用均值±标准误表示(正常组：n＝6，其它组：n＝8)，其它组分别为溶媒对照组、不同剂量的化合物4给药组(每天给药一次)和阳性对照组(每两天给药一次)。平均足爪肿胀变化的曲线下面积(AUC)用Sigmastat统计软件以单因素方差分析并且用Fisher's最小显著性差异(LSD)检验作显著性分析，计算p值。##表示与正常组相比p<0.01；**表示与溶媒对照组相比p<0.01。定义本申请中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，-O(C1-4烷基)是指通过氧原子与分子的其余部分连接的C1-4烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。除非另有明确说明，使用“一”之类的术语是指一个或多个。本文所用的术语“烷基”是指含有1-18个碳原子、例如1-12个碳原子、再例如1-6个碳原子、再例如1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃基。例如，“C1-6烷基”在“烷基”的范围内，表示所述的具有1-6个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基(“Me”)、乙基(“Et本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.24 CN 20141049448351.式(I)的化合物：和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-SO2(C1-6烷基)；W选自杂芳基和-N(R3)杂芳基，其中所述的杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基，其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R1独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)OH、-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)和C2-6炔基；R2选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基，且除氢外，其他基团各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和羟基；R3是氢或C1-6烷基；m是1或2。2.如权利要求1所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W选自含氮杂芳基和-N(R3)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基；其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。3.如权利要求2所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W选自含氮杂芳基和-N(R3)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基和5或6元杂芳基；其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。4.如权利要求3所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中所述的含氮杂芳基选自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。5.如权利要求1所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W选自其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基；其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。6.如权利要求5所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W选自其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基；其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。7.如权利要求5所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基和5或6元杂芳基；其中作为W的取代基的苯基和5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。8.如权利要求7所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基；其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。9.如权利要求1-8中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏慰国，戴广袖，张维汉，邓伟，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31