The present invention provides novel formula (I) imidazole triazine compounds, pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them, and a process for their preparation, and their inhibition of PI
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的咪唑并哒嗪类化合物及其用途本专利技术涉及新的咪唑并哒嗪类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)介导的信号通路异常在多种恶性肿瘤的发生、发展中具有重要作用。PI3K是一个脂质激酶家族,其磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)和磷酸肌醇(PtdIns的磷酸化衍生物)的3’-羟基。根据其底物的偏好和结构,这些酶被分为三类:I型、II型和III型。其中,研究最广泛的是I型。I型PI3K包括两个亚类,称为IA类和IB类。IA类催化亚型有三组基因编码。每一组编码一个大约为110kDa的蛋白产物,表示为p110α、p110β和p110δ。它们与IA类调节亚基形成稳定的异二聚体,即PI3Kα、PI3Kβ与PI3Kδ,其中的IA类调节亚基至少存在五种亚型(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)。IB类催化亚型有一个单一的IB类酶,即p110γ,其与称为p101的唯一一个调节亚基关联。它们一起形成的二聚体也被称为PI3Kγ。I型的所有四个PI3K催化亚型在体内显示特征性的表达模式。P110α和p110β表达广泛,而p110γ和p110δ主要在白细胞中被发现(SundstromTJ.等人,Org.Biomol.Chem.2009,7,840-850)。IA类PI3K中的p110δ催化亚基对鼠类B细胞的发展和活化起关键作用。P110δ缺陷的小鼠显示在早期B细胞发育中由祖细胞向前细胞转化的部分阻滞、成熟脾B细胞数量的显著减少以及成熟B细胞的B1亚群的几乎完全的缺失。从p110δ缺陷的小鼠的脾脏中能分离得到的少量B细胞不能响应I ...
【技术保护点】
式(I)的化合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.24 CN 20141049448351.式(I)的化合物:和/或其药学上可接受的盐,和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体,其中Ar是芳基或杂芳基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和-SO2(C1-6烷基);W选自杂芳基和-N(R3)杂芳基,其中所述的杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基,其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基);R1独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)OH、-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)和C2-6炔基;R2选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基,且除氢外,其他基团各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和羟基;R3是氢或C1-6烷基;m是1或2。2.如权利要求1所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体,其中W选自含氮杂芳基和-N(R3)含氮杂芳基,所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基;其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。3.如权利要求2所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体,其中W选自含氮杂芳基和-N(R3)含氮杂芳基,所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基和5或6元杂芳基;其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。4.如权利要求3所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体,其中所述的含氮杂芳基选自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。5.如权利要求1所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体,其中W选自其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基;其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。6.如权利要求5所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体,其中W选自其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:氯、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基;其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。7.如权利要求5所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体,其中W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基和5或6元杂芳基;其中作为W的取代基的苯基和5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。8.如权利要求7所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体,其中W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:氯、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基;其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。9.如权利要求1-8中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其溶剂合物、外消旋...
【专利技术属性】
技术研发人员:苏慰国,戴广袖,张维汉,邓伟,
申请(专利权)人:和记黄埔医药上海有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。