7‑氧代‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物及其作为抗菌剂的用途制造技术

技术编号:15443835 阅读:164 留言:0更新日期:2017-05-26 08:16
公开了式(I)的化合物、其制备以及在预防或治疗细菌感染中的用途。

7 oxo two azabicyclo [3.2.1] octane derivatives and their use as antibacterial agents

Disclosed are compounds of formula (I), their preparation and their use in the prevention or treatment of bacterial infections.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】7-氧代-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物及其作为抗菌剂的用途相关专利申请本申请要求于2014年1月21日提交的印度专利申请第192/MUM/2014号的优先权,将其公开内容通过引用整体并入本文,如同在本文完全改写。专利
本专利技术涉及含氮的化合物、其制备及其在预防或治疗感染中的用途。专利技术背景细菌对已知抗菌剂的耐药性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。治疗细菌感染,以及特别是由耐药性细菌引起的感染的一种方法是发展能克服细菌耐药性的更新抗菌剂。Coates等人(br.J.Pharmacol.2007;152(8),1147-1154)评述了发展新的抗生素的新途径。然而,发展新的抗菌剂是一项具有挑战性的任务。例如,Gwynn等人(AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,2010,1213:5-19)评述了在抗菌剂的发现中的挑战。现有技术中已描述了用于治疗细菌感染的一些化合物(例如,参见专利申请第PCT/IB2012/054296号、第PCT/IB2012/054290号、第US20130225554号、第PCT/US2010/060923号、第PCT/EP2010/067647号、第PCT/US2010/052109号、第PCT/US2010/048109号、第PCT/GB2009/050609号、第PCT/EP2009/056178号、第PCT/US2009/041200号、第PCT/IB2013/053092号和第PCT/IB2012054706号)。然而,依需要用于预防和/或治疗细菌感染(包括由耐已知抗菌剂的细菌引起的感染)的有效抗菌剂。目前,本专利技术的专利技术人意外地发现了具有有效抗菌活性的新的含氮化合物。专利技术概述因此,提供含氮的化合物,用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物预防或治疗个体中的细菌感染的方法。在一个总的方面,提供式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物:其中:R1是:(a)环烷基,其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代:C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4,或者(b)杂环烷基、其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代:C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4;R2是:(a)SO3M,(b)CF2COOM,(c)CHFCOOM,(d)CH2COOM,或者(e)CF3;R3和R4各自独立地为:(a)氢,或者(b)C1-C6烷基,其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代:卤素、CN、OH、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;M是氢或阳离子。在另一总的方面,提供包含式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物的药物组合物。在另一总的方面,提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法,所述方法包括向所述个体施用式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。而在另一总的方面,提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法,所述方法包括向所述个体施用药物组合物,其包含式(I、)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。在另一总的方面,提供包含以下的药物组合物:(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物,以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。在另一总的方面,提供包含以下的药物组合物:(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物,以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。在另一总的方面,提供包含以下的药物组合物:(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物,(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物,以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。在另一总的方面,提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法,所述方法包括施用包含以下的所述药物组合物:(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物,以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。在另一总的方面,提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法,所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物:(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物,以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。在另一方面,提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法,所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物:(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物,(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物,以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。在另一总的方面,提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法,所述方法包括向所述个体施用:(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物,以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。在另一总的方面,提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法,所述方法包括向所述个体施用:(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物,以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。在另一总的方面,提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法,所述方法包括向所述个体施用:(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物,(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物,以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。在另一总的方面,提供用于增加抗菌剂在个体中的抗菌效力的方法,所述方法包括将所述抗菌剂或其药学可接受的衍生物,与式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用。下文的说明书中陈述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据下述说明书(包括权利要求书),本专利技术的其它特征、目标和优势将显而易见。专利技术详述现在将参考示例的实施方案,以及将在本文使用特定的语言对此加以描述。然而,应当理解,并非由此旨在限制本专利技术的范围。相关领域且掌握该公开的技术人员对本文所阐述的本专利技术特征作出的改变及进一步修饰应被认为在本专利技术的范围内。必须注意,如在本说明书和所附权利要求书所使用的,单数形式的“a(一个/一种)”、“an(一个/一种)”和“the(所述)”包括复数指示物,除非上下文另有明确指示。将说明书中引用的所有参考文献(包括专利、专利申请以及文献)通过引用整体并入本文。本专利技术的专利技术人意外地发现具有抗菌特性的新的含氮化合物。本文使用的术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的支链或直链无环烃自由基。“C1-C6烷基”的典型非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二-甲基丁基、2,3-二甲基丁基等。“C1-C6烷基”可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代。此类取代基的典型非限制性实例包括卤素、烷氧基、CN、SH、COOH、COOC1-C6烷基、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基等。本文使用的术语“环烷基”指三至七元的环烃自由本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.21 IN 192/MUM/20141.式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物:其中:R1是:(a)环烷基,其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代:C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4,或者(b)杂环烷基,其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代:C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4;R2是:(a)SO3M,(b)CF2COOM,(c)CHFCOOM,(d)CH2COOM,或(e)CF3;R3和R4各自独立地为:(a)氢,或者(b)C1-C6烷基,其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代:卤素、CN、OH、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;M是氢或阳离子。2.如权利要求1所述的化合物,其选自:(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯;(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯;(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-哌啶-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯;(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(R)-哌啶-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯;(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-哌啶-3-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯;(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-哌啶-4-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯;(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(RS)-哌嗪-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯;或者以上的立体异构体或药学可接受的衍生物。3.药物组合物,其包含权利要求1或2任一项所述的化合物。4.药物组合物,其包含(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。5.如权利要求3或4中任一项所述的药物组合物,其还包含至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。6.如权利要求5所述的药物组合物,其中所述β-内酰胺酶抑制剂选自舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、阿维巴坦或以上的药学可接受的衍生物。7.如权利要求3至6中任一项所述的药物组合物,其还包含至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。8.如权利要求7所述的药物组合物,其中所述抗菌剂选自:氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯类、头孢菌素类、头霉素类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、亚磺基酰胺、四环素类或噁唑烷酮类抗菌剂。9.如权利要求7所述的药物组合物,其中所述抗菌剂是β-内酰胺抗菌剂。10.如权利要求7所述的药物组合物,其中所述抗菌剂选自:青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素和单环β-内酰胺。11.如权利要求7所述的药物组合物,其中所述抗菌剂是选自以下的头孢菌素类抗生素:头孢噻吩、头孢立定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、头孢甘酸、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、cefpodoximeauxetil、头孢泊肟酯、头孢特仑新戊酯、头孢他美辛戊酯、头孢卡品匹伏酯、头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、loracarbacef、头孢洛林、头孢洛扎和拉氧头孢。12.如权利要求5所...

【专利技术属性】
技术研发人员:桑杰·莱卡尔桑杰·凯森·达伯哈德莱克斯米肯·巴卫萨欣·巴格瓦拉文达拉·达塔特拉亚·尤利马哈斯·维特哈伯海·帕特
申请(专利权)人:沃克哈特有限公司
类型:发明
国别省市:印度,IN

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