吡咯烷衍生物的生产制造技术

本发明专利技术涉及用于生产吡咯烷衍生物的方法。

Production of pyrrolidine derivatives

The present invention relates to a process for producing pyrrolidine derivatives.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯烷衍生物的生产本专利技术涉及用于生产吡咯烷衍生物的方法。吡咯烷是具有五元环的环状脂族仲胺。其为杂环。吡咯烷具有分子式C4H9N和CAS编号123-75-1。吡咯烷的衍生物是可以通过吡咯烷的化学修饰产生的其派生物吡咯烷的衍生物在现有技术中得到广泛描述。一种重要的吡咯烷衍生物是所谓的葡糖鱼精蛋白(Glucoprotamin)。葡糖鱼精蛋白是由几种成分组成的物质。葡糖鱼精蛋白的最重要的组分和主要活性物质是(2S)-吡咯烷-5-氧代-羧酸酰胺，N-3-(十二烷基氨基)-丙基和(2S)-吡咯烷-5-氧代-羧酸酰胺，N-3-(十四烷基氨基)丙基。由于其抗微生物的有效性，葡糖鱼精蛋白被用作表面消毒剂，主要在医院和诊所中使用。葡糖鱼精蛋白是作为直链L-谷氨酸或其酯衍生物和椰油基丙烯-1，3-二胺的转化产物获得的。除了在合成反应中谷氨酸与脂肪胺混合物的偶联之外，伴随脱水作用还发生了环化和吡咯烷环的形成，这对于作用方式是必要的。除了提到的两种主要活性物质之外，还获得了长和短链副产物。随后进行混合物的水分离和纯化以用于生产活性物质。目前使用的生产葡糖鱼精蛋白的方法描述于DE3410956中。已知的生产方法具有许多缺点。已知的生产需要反应温度高达175℃，以形成具有水结合的封闭环。这里长链烷基暴露于氧化和分解的危险中。由于氧化过程和副反应，因此使用其他衍生物，例如不饱和脂肪酸是不可能的。对于水分离，需要合适的水分离器和高真空，这就是为什么迄今为止还将异戊醇用作溶剂和夹带剂的原因。然而，这种物质对健康有害，并且通过纯化除去。高反应温度不仅在化学方面是不利的，而且从生态和经济的观点来看也越来越不利。已知生产方法的另一个缺点是，在吡咯烷环的区域中，不能引入特定的可预测的修饰。针对这一背景，本专利技术的目的是提供用于生产吡咯烷衍生物(例如葡糖鱼精蛋白)的新方法，通过该方法可以避免或至少减少上述缺点。该目标通过用于生产吡咯烷衍生物的方法来实现，所述方法包括以下步骤：1)在适当的反应条件下，孵育反应伴侣a)式I的5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物其中R1是C1-C6的直链烷基，R2和R3各自彼此独立地选自：在每个中：n＝0-20，m＝1-25，且X＝O或S，和b)选自以下的化合物：式II的N-取代的二胺其中R4是C2至C22的直链烷基或酰基，且n＝1至6；和式III的N-取代的单胺其中R5是C2至C22的直链烷基或酰基；和式IV的N-取代的脂肪酰胺其中R6是C2至C24的直链烷基；以及2)分离所得到的吡咯烷衍生物。如本专利技术人所能够发现的，从5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物和N-取代的单胺和/或二胺和脂肪酰胺开始，可以以有利的方式产生吡咯烷衍生物。与已知的生产方法相比，根据本专利技术的方法具有多个优点。根据本专利技术的生产可以在低温下实现，例如在约60℃，并且仅在稍微减压，例如约330mbar下实现。此外，生产过程的长度非常短，约为60分钟。因此，与常规方法相比，生产更快、更温和并且能效更高。此外，根据本专利技术的生产具有较少的副反应。因此，反应产物的纯度得到提高。在根据本专利技术的方法中，在合成反应期间不产生水，其需要在随后的纯化中以复杂方式通过水分离器分离。根据本专利技术的温和生产方法还允许使用易损的C2-22烷基衍生物例如用不饱和脂肪酸来合成。可以产生具有另一效率谱的活性物质的其他衍生物，并且可以以这种方式延伸吡咯烷衍生物的应用领域。此外，根据本专利技术的生产方法允许对起始物质进行特定修饰，以调节活性剂的动力学、活性剂的动态(Wirkstoffdynamik)和活性剂的性能。官能团与起始过程的化学络合偶联可以在单独的过程中预先实现，以使得C2-22-烷基衍生物的易损合成伴侣也不暴露于氧化或分解的风险中。根据本专利技术的方法还允许特异性地引入允许活性剂与例如表面材料相偶联的官能团。最后，根据本专利技术的方法的特征在于与DE3410956中已知的方法相比较低的成本。制造过程在基本上较低的温度下进行，这意味着制造成本的显著降低。根据本专利技术，“吡咯烷衍生物”意指吡咯烷的派生物，其可通过吡咯烷的化学修饰获得。本文中所述衍生物仍然包含吡咯烷的杂环。吡咯烷的杂环可以在不同位置包含官能团，例如优选在3位和4位。吡咯烷衍生物的一个实例是葡糖鱼精蛋白。根据本专利技术，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸的“衍生物”包括其派生物，所述派生物可通过其化学修饰获得。所述衍生物仍然包含吡咯烷的杂环，然而其烷基残基可以彼此不同。吡咯烷的杂环可以在不同位置包含官能团，例如优选在3位和4位。根据本专利技术，包括由其形成的S对映异构体和R对映异构体或外消旋体。“5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物”还包括“5-氧代-吡咯烷-2-碳酯衍生物”，其也被称为焦谷氨酸酯衍生物。根据本专利技术，“合适的反应条件”是指允许反应伴侣(a)和(b)化学转化成吡咯烷衍生物的条件。它们可以容易地由技术人员确定并且可以根据具体的反应伴侣进行调整。根据本专利技术方法的一个具体实施方案，通过偶联至少一个官能团来修饰5-吡咯烷-2-羧酸衍生物。该方法具有可以产生具有特定性质的吡咯烷衍生物的优点。吡咯烷环的3位和/或4位特别适合于偶联。在本专利技术的另一个实施方案中，与5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物偶联的官能团选自：OH基团、光反应性基团的SH基团。将例如被保护的羟基或巯基连接到5-氧代-吡咯烷-2-羧酸使得将吡咯烷衍生物偶联到多种材料的表面。这允许使用活性物质作为表面涂层。光反应性基团的连接导致活性剂的条件性修饰。在本专利技术的另一个实施方案中，N-取代的二胺和/或N-取代的单胺和/或N-取代的脂肪酰胺在R4或R5或R6处包含单和/或多不饱和的烷基和/或酰基残基。该方法的优点在于，通过选择链长度，吡咯烷衍生物的特征可以以任何方式变化。根据本专利技术方法的一个优选实施方案，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物是式V的5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲酯：其中还优选所述N-取代的二胺是式VI的椰油基丙烯-1，3-二胺(Cocospropylen-1，3-Diamin)：该方法的优点在于，选择这样的反应伴侣作为起始物质，通过其实现了葡糖鱼精蛋白的靶向产生。5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲酯也被称为L-焦谷氨酸甲酯(L-Pyroglutamatmethylester)。它具有分子式C6H9NO3并且分子量为143.14。CAS编号为4931-66-2。椰油基丙烯-1，3-二胺也被称为N-椰油基-烷基三亚甲基二胺。对于C12残基时，其具有分子式C1sH34NO2并且分子量为242.27，对于C14残基时，其具有分子式C17H38N2并且分子量为270.30。CAS编号为61791-63-7。椰油基亚丙基-1，3-二胺是从天然物质生产的产物，并且因此，其经历自然变异或者还包含短或长链烷基残基。根据本专利技术，优选椰油基丙基-1，3-二胺包含约70Mol％的十二烷基亚丙基二酰胺和约30Mol％的十四烷基亚丙基二酰胺。根据本专利技术人的发现，通过该比例可以实现特别高的吡咯烷衍生物产率，其约为理论质量的97-99％。根据本专利技术方法的一个优选实施方案，生产的吡咯烷衍生物是式VII的葡糖鱼精蛋白(CAS编号164907-72-6)通过这种方法，现在可以以有利的方式生产临床中最重要的一种表面消毒剂。葡本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于生产吡咯烷衍生物的方法，其包括以下步骤：1)在适当的反应条件下，孵育反应伴侣a)式I的5‑氧代‑吡咯烷‑2‑羧酸衍生物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.30 DE 102014110782.91.用于生产吡咯烷衍生物的方法，其包括以下步骤：1)在适当的反应条件下，孵育反应伴侣a)式I的5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物其中R1是C1-C6的直链烷基残基，R2和R3各自彼此独立地选自：H，XH，在每个中：n＝0-20，m＝1-25，且X＝O或S，b)选自以下的化合物：式II的N-取代的二胺其中R4是C2至C22的直链烷基或酰基残基，且n＝1-6；和式III的N-取代的单胺其中R5是C2至C22的直链烷基或酰基残基；和式IV的N-取代的脂肪酰胺其中R6是C2至C24的直链烷基；以及2)分离所得到的吡咯烷衍生物。2.权利要求1的方法，其特征在于所述N-取代的二胺和/或N-取代的单胺和/或N-取代的脂肪酰胺在R4或R5或R6处包含单和/或多不饱和的烷基和/或酰基残基。3.权利要求1或2的方法，其特征在于所述5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物是式V的5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲酯4.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述N-取代的二胺是式VI的椰油基丙烯-1，3-二胺：5.权利要求4的方法，其特征在于所述椰油基丙烯-1，3-二胺包含约70mol％的十二烷基亚丙基二酰胺和约30...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝恩哈德·希尔特，克劳斯·泽伊赫尔，
申请(专利权)人：蒂宾根大学医学院，
类型：发明
国别省市：德国,DE