制备聚胍的方法技术

本发明专利技术涉及一种依据如下反应方案由胍、氨基胍或二氨基胍G与一种或更多种苯甲基或烯丙基衍生物BA制备缩聚产物的方法：其中X各自独立地代表离去基团；R

Process for the preparation of guanidine

The invention relates to a method on the basis of the following reaction scheme by guanidine, aminoguanidine or aminoguanidine two G and one or more kinds of benzene or allyl methyl derivatives prepared by BA polycondensation product: wherein X represent the leaving group; R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备聚胍的方法本专利技术涉及一种制备聚胍的新方法、根据该方法制备的缩聚产物及其作为抗微生物剂或抗感染剂的用途。现有技术长久以来就已公知由下述通式表示的聚胍及其不同的衍生物。专利文献早在1943年就在美国专利2325586中描述了通过i)胍或胍盐、ii)卤化氰、iii)二氰胺、或iv)异腈二卤化物与二胺的缩聚，或v)两种双氰胺彼此的缩聚(产生氰基取代的聚胍)得到多种聚胍的多种制备方法，以及将生成的聚胍作为染色助剂的用途：早在那时，亚烃基二胺和亚苯基二胺以及稍后也公知为的氧化烯二胺或聚醚二胺就已公开为反应i)至iv)中使用的二胺。数十年后，此类聚胍也被证实是优良的杀生物剂。因此，以OskarSchmidt为中心的团队在WO99/54291A1中公开了杀微生物的聚六亚甲基胍的制备，在WO01/85676A1中公开了通过缩合胍和聚氧化烯来制备杀生物的聚胍，并且还在WO2006/047800A1中公开了充当杀生物剂，特别是充当杀真菌剂的聚胍衍生物，它们是通过将胍与亚烃基二胺和氧化烯二胺的混合物缩聚来形成且具有的毒性低于那些仅含有两种类型的二价残基(Rest)R1中的一种的聚合物。在WO02/30877A1中描述了作为消毒剂的类似聚胍，其在链中包含另外的亚苯基部分。一个俄罗斯研究小组(Tets，Tets和Krasnov)在从其中派生出US2011/0269936A1和EP2.520.605A1的WO2011/043690A1中公开了如下化学式的杀生物剂聚胍，该聚胍是在存在水合肼的情况下通过缩聚胍和己二胺制备而成：因此，肼在缩聚过程中-至少在形式上-取代仅一个或两个胍基中的氨基，由此得到嵌段共聚物(Block-Copolymere)，其中聚(六亚甲基胍)嵌段与聚(六亚甲基氨基胍)嵌段交替，并且这两种类型的嵌段分别通过胍二聚体相互连接，如下所示：这种聚合物和它们的酸式盐也可用作对抗细菌、病毒和真菌的杀生物剂。然而在制备了7种不同的聚合物的这些申请的实施例中，除了指明实施例1中的聚合物为“固体的，几乎无色的，透明的物质”外，对所得产物没有发现任何物理数据。关于胍与二胺缩聚过程中能够产生的可能结构，有几篇文章出自格拉茨理工大学(GrazUniversityofTechnology)的研究团队，例如Albert等人,Biomacromolecules4(6),1811-1817(2003),和Feiertag等人,Macromol.Rap.Comm.24(9),567-570(2003)。除了用初始单体(Ausgangsmonomere)中的一种终止线性聚合物链的若干的可能性外，通常在部分地依赖于二胺的链长的不可忽略的部分中也会形成以下通式的环状分子：实际上所有上述聚胍衍生物的主要缺点首先在于产物不可忽视的毒性，和–若使用高反应活性成分-制备方法相对昂贵，以及使用从毒理学方面众所周知的有问题的成分，例如肼(Hydrazin)，因此本专利技术人已经开始研究问题的解决方案。在其研究过程中专利技术人发现，氨基胍和二氨基胍与胺的缩聚产物比上述引用文献WO2011/043690A1,US2011/0269936A1和EP2.520.605A1中含有胍的结构相近的缩聚物具有令人吃惊的明显更低的毒性，但也是有效的抗微生物物质。未决专利申请ATA53/2013和PCT/AT2014/050026中公开了这些结果，在这些申请中要求保护如下化学式的聚胍衍生物及其盐：其中X选自-NH2，氨基胍基和1,3-二氨基胍基；Y选自-H和-R1-NH2；或X与Y一起代表化学键，以便得到环状结构；R1选自包含2至20个碳原子的二价有机残基，其中一个或更多个碳原子任选地被O或N替换；a和b各自是0或1，其中当不含有1,3-二氨基胍单元时，a+b≠2；R2选自-H和-NH2，其中当a+b＝0时，R2是-NH2，当a+b＝1时，R2是-H或-NH2，并且当a+b＝2时，R2是-H，且n≥2。类似于以往已知的现有技术，将相应的二胺与氨基胍和/或二氨基胍通过加热进行缩聚来作为制备这种新的聚(二)氨基胍的方法。专利技术人不希望被理论所束缚，假定氨基胍部分和二氨基胍部分(只要上下文中没有其他的内容，则以下共同地称为“氨基胍”)比胍基，特别是比含有上述肼撑桥连的胍二聚体的那些聚合物更被人类的真核细胞耐受。然而这些新的氨基胍化合物中的某些在其抗微生物有效性或毒性方面不能证实是完全令人满意的，并且由于某些二胺的使用需要非常高的温度以用于熔融聚合并且有时仍会带来有问题的剩余单体含量，所以制备方法也是需要改进的。因此，本专利技术的目的是提供具有更好性质的另外的聚胍衍生物，以及所述聚胍衍生物的有利的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的这一目标一方面通过提供一种由胍、氨基胍或二氨基胍G与一种或更多种苯甲基衍生物或烯丙基衍生物BA根据如下反应方案获得缩聚产物的制备方法来实现：其中X各自独立地代表离去基团；R1各自独立地代表具有至少一个芳香环的芳香族环体系，所述芳香环任选地包含一个或更多个选自O、N和S的杂原子且任选地被一个或两个乙烯基团取代，-CH2-X基团被结合至所述乙烯基，或R1各自独立地代表乙烯基；Gua代表胍二基(guanidindiyl)、氨基胍二基(aminoguanidindiyl)或二氨基胍二基(diaminoguanidindiyl)；Y代表H-Gua，并且Z代表H；或Y和Z一起代表化学键，以便得到环状结构；其中使至少一种苯甲基衍生物或烯丙基衍生物BA与过量的胍、氨基胍或二氨基胍G在消除HX的情况下发生缩聚反应，以便得到对应于如下化学式(I)、(II)或(III)：或具有通过在消除相应的胍后的环化得到的环状结构的聚胍，或所述聚胍的盐。不同于现有技术，在此制备方法中，缩聚并非在裂解氨的情况下，而是在裂解离去基团X的情况下实现，裂解离去基团X优选地以卤化氢例如如HCl或HBr，或磺酸例如CH3SO2OH(MsOH)的形式，其与存在于分子中的氨基或亚氨基形成酸加成盐，这进而使得不必使用除酸剂。此外，这还会导致缩聚不一定在熔融条件下进行，尽管由于方法经济性的原因，根据本专利技术熔融聚合是优选的反应路线。因此，在优选的实施方案中，通过将反应物加热到其熔融温度以上的温度来使至少一种苯甲基衍生物或烯丙基衍生物BA与胍、氨基胍或二氨基胍G反应，其中聚合反应优选地被进行持续至少2个小时，更优选地至少3个小时。特别地，与专利技术人之前的方法类似，反应分两步在不同的温度下进行，即第一步在较低温度下，第二步在较高温度下进行，以便保证尽可能完全转化并由此保证在减少残余单体含量的同时链长更长。然而，令人吃惊的是，本专利技术人发现，使用苯甲基或烯丙基结构产生具有不同于从现有技术中已知的那些的结构的缩聚产物的混合物。然而，主要产物与专利技术人之前的申请中公知的各自具有仅单取代的氮的结构不相对应，而且早已单取代的氮明显优选地进行第二次反应，以便得到化学式(I)至(III)的上述结构。不希望被理论所束缚，专利技术人假定在苯甲基或烯丙基的亚甲基上发生亲核取代时归因于过渡态的内消旋稳定化(Mesomeriestabilisierung)的反应物的反应性与最初所形成的单取代氮加合物增加的反应性一起导致了所得的氮双取代，从而进一步假定，确定至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依据如下反应方案由胍、氨基胍或二氨基胍G与一种或更多种苯甲基或烯丙基衍生物BA制备缩聚产物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.31 AT A609/20141.一种依据如下反应方案由胍、氨基胍或二氨基胍G与一种或更多种苯甲基或烯丙基衍生物BA制备缩聚产物的方法：其中X各自独立地代表离去基团；R1各自独立地代表具有至少一个芳香环的芳香族环体系，所述芳香环任选地包含一个或更多个选自O、N和S的杂原子且任选地被一个或两个乙烯基取代，-CH2-X基团被结合至所述乙烯基，或R1各自独立地代表乙烯基；Gua代表胍二基、氨基胍二基或二氨基胍二基；Y代表H-Gua，并且Z代表H；或Y和Z一起代表化学键，以便得到环状结构；其中使至少一种苯甲基或烯丙基衍生物BA与过量的胍、氨基胍或二氨基胍G在消除HX的情况下发生缩聚反应，以便得到对应于如下化学式(I)、(II)或(III)：或具有通过在消除相应的胍后的环化得到的环状结构的聚胍，或所述聚胍的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自任选地被取代的苯、二乙烯基苯、呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、联苯、芴和乙烯的二价残基。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，R1选自苯、二乙烯基苯、吡啶、联苯和乙烯的二价残基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述离去基团选自氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，通过将反应物在其熔融温度以上的温度加热来使所述至少一种苯甲基或烯丙基衍生物BA与所述胍、氨基胍或二氨基胍G反应。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应被进行持续至少2小时，优选地至少3小时。7.聚胍，所述聚胍对应于下列化学式(I)：其中R1代表具有至少一个芳香环的芳香族环体系，所述芳香环任选地包含一个或更多个选自O、N和S的杂原子且任选地被一个或两个乙烯基取代，-CH2-X基团被结合至所述乙烯基，或R1代表乙烯基，或具有通过在消除胍后的环化得到的环状结构。8.聚胍，所述聚胍对应于下列化学式(II)：其中R1代表具有至少一个芳香环的芳香族环体系...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·普雷奇，迈克尔·纳格尔，克里斯托夫·维斯纳，拉尔夫·霍劳斯，米罗斯拉夫·格诺夫，
申请(专利权)人：海洋生命学医药有限公司，
类型：发明
国别省市：奥地利,AT