羟基类固醇化合物、其中间体、制备方法、组合物及其用途技术

本发明专利技术涉及新的式(I)类固醇化合物、其制备方法和包含这些化合物的组合物。

Hydroxy steroid compounds, intermediates, methods of preparation, compositions and uses thereof

The present invention relates to novel formula (I) steroid compounds, methods for their preparation and compositions comprising these compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羟基类固醇化合物、其中间体、制备方法、组合物及其用途
本专利技术涉及羟基类固醇(hydroxysteroid)化合物及其中间体、包含所述化合物的组合物及其制备方法和本专利技术化合物的用途。
技术介绍
线粒体是细胞的动力室，其负责产生超过90％的身体所需能量以维持生命并支持生长。当线粒体功能失效时，在细胞内产生较少的能量，导致细胞损伤并最终导致细胞死亡。线粒体易于由于其自身代谢过程产生的氧自由基而降解。损伤的线粒体随后被细胞排出。它们被新的线粒体替代，这称为线粒体生物发生(mitochondrialbiogenesis)。线粒体增殖或其过度肥大以满足提高的代谢需求也称为线粒体生物发生。额外的线粒体蛋白质(特别是与氧化磷酸化相关的那些)的表达表明了这样的情况。线粒体生物发生的能力随着年龄而显著损失。因此，许多衰老疾病与多种组织中的线粒体丢失相关，其特定功能在降低的线粒体功能和/或数量的背景下减弱。许多疾病状态(例如具有神经肌肉疾病症状的疾病状态、肌肉减少症、肌营养不良、糖尿病、痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)、肥胖症、高脂血症、心力衰竭、狼疮，以及眼部病症如年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration，AMD))与多种组织中的进行性线粒体损失相关。许多药物和药物类别也对线粒体功能和生物发生具有影响，并且可以影响器官功能，甚至导致器官变性或与这些药物对线粒体的毒性作用直接相关的其他副作用。缺血性和缺血/再灌注损伤伴随着线粒体功能和数量的降低，导致在缺血性病症(例如心肌梗死和卒中)中的凋亡性细胞死亡、坏死和功能性器官恶化。尽管在此类病症的诊断和治疗中有相当大的进步，但仍然需要用于治疗这些病症的预防和医疗方法。对线粒体活性具有功能的化合物目前有限，并且仍然需要新的化合物预防和治疗方法以用于治疗这些与慢性线粒体功能障碍和毒性相关的病症。因此，需要这样的化合物和治疗，其刺激那些响应于代谢需求提高的线粒体功能并诱导响应于引起一种或更多种组织中线粒体消耗之试剂或条件的线粒体复制。为反映这种理解，本文中使用的短语“线粒体毒性”是指由向对象施用化学组合物而导致的线粒体失效。线粒体对于细胞功能是关键的，并且线粒体疾病的影响可以变化，并可以呈现独特的特征。具体缺陷的严重程度可大可小，并且通常更严重地影响线粒体和多种组织的运作，导致多系统疾病。骨骼肌线粒体的损伤或功能障碍通常导致肌肉无力和萎缩，称为严重状态的肌肉减少症。在泛发性肌无力(generalizedmuscleweakness)的情况下，骨密度的降低可以是泛发性的，这是被称为骨质疏松症的骨疾病的原因之一。心脏中线粒体耗尽可导致发生充血性心力衰竭的症状和最终的死亡。脑中线粒体密度的损失与神经变性状态(例如亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病)有关。线粒体(包括肝线粒体)的泛发性丧失可导致高脂血症、高血压、以及胰岛素抵抗进展为2型糖尿病。肝线粒体被果糖摄取损伤。果糖、尿酸和其他对肝线粒体有害的物质可引起细胞内脂质(特别是导致肝脂肪变性综合征的甘油三酯)的累积，以及导致全身性高脂血症并最终导致肥胖和胰岛素抵抗的甘油三酯的合成和输出提高。羟基类固醇是具有固醇结构的羟基化化合物，并且已知当线粒体暴露于高水平的内源性H2O2时其在细胞中产生，其随后通过线粒体酶11β-羟化酶的作用来羟基化多种类固醇，包括胆固醇、孕烯醇酮、孕酮等。羟基化可以发生在许多位置，包括7、16和11位。这些称为羟基类固醇的分子随后被硫酸化并分泌到细胞外空间中，其中在脑中它们调节质膜上的GABA受体和钙通道。先前没有描述羟基类固醇的细胞内活性。本专利技术公开了新的羟基类固醇、其中间体、合成羟基类固醇及其中间体的方法以及包含它们的对线粒体发挥其作用的组合物。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供新的类固醇化合物、用于合成羟基类固醇及其中间体的方法和包含它们的组合物以及所述化合物对线粒体的作用。专利技术概述本专利技术提供了式(I)的羟基类固醇及其中间体：或其盐，其中：独立地为单键、双键或环丙基环，前提是不允许相邻的双键；A1、A2、A3独立地选自包含以下的组：氢、羟基、羟甲基、卤素、C1-C6烷基；B和C各自独立地选自包含以下的组：氢、羟基、卤素、-OR6、-COR6、-COOR6、OCOR6、CH2OH、CH2OR6、-CONHR6、CONHR6R7、-C(OH)R6R7、NHR6、NHR5CONHR6、-R6NHCOOR7、-NR6R7、C(O)杂芳基、C(O)杂环基、C1-C12直链或支链烷基、5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；其中所述C1-C12直链或支链烷基或者5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基可进一步任选地被一个或更多个选自包含以下的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR6、-COOR6、-CONHR6、-OCOR6、＝NOH、NR6R7、-NR6COR7、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；被C1-C12烷基取代的5至6元杂环烷基或被C1-C12烷基取代的5至6元杂芳基；或者B和C可组合在一起以形成＝O、＝NOR6、NHR6、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；其中所述5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基可任选地含有一个或更多个杂原子；其中，所述杂原子可以是O、N、S；R1、R2和R4独立地选自包含以下的组：氢、氘、羟基、卤素、＝O、-OR6、-NR6R7、-COR6、-COOR6、-OCOR6、-CONR6R7、C1-C6烷基、-O叔丁基二甲基甲硅烷基；R3是羟基、羰基、OCOR6；其中R3为β构型；R5选自氢、羟基、卤素、OR6；R6和R7各自独立地选自包含以下的组：氢、卤素、羟基、C1-C12烷基、-NH2、-(CH2)nNH2、3至6元环烷基、4至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；X选自CH、NH、NR6、O或S；n为0至3。本专利技术公开了用于制备式I化合物的方法、包含所述式化合物的组合物以及本专利技术化合物在线粒体生物发生和AMP激酶活化中的用途。本专利技术还公开了11β-羟基孕烯醇酮和11β-羟基孕酮在线粒体生物发生和AMP激酶活化中的用途。附图简述图1a描述了线粒体生物发生，图1b描述了通过11β-羟基孕烯醇酮在暴露(I)后3小时刺激线粒体转录因子的表达；图2a描述了通过11β-羟基孕烯醇酮暴露后1小时的AMP激酶的活化，图2b描述了通过11β-羟基孕烯醇酮在3小时内活化APPL1并易位至细胞核；图3a描述了通过11β-羟基孕烯醇酮暴露(II)后3小时刺激线粒体转录因子的表达，图3b描述了通过11β-羟基孕烯醇酮暴露后24小时线粒体DNA含量的提高；图4描述了通过11β-羟基孕烯醇酮引起的线粒体超氧化物之产生的降低；图5描述了通过11β-羟基孕烯醇酮的肝糖异生降低和脂肪氧化刺激。定义术语“烷基”是指直链或支链饱和一价烃，其中亚烷基可任选地如本文中所述被取代。除非另有说明，术语“烷基”还涵盖直链和支链烷基。在某些实施方案中，烷基是具有指定数目的碳原子的直链饱和一价烃，或具有指定数目碳原子的支链饱和一价烃。本文中使用的直链C1-C6和支链C3-C6烷基也称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的羟基类固醇化合物及其中间体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.23 IN 2085/DEL/2014;2014.07.23 IN 2086/DEL1.式(I)的羟基类固醇化合物及其中间体：或其盐，其中：独立地为单键、双键或环丙基环，前提是不允许相邻的双键；A1、A2、A3独立地选自包含以下的组：氢、羟基、羟甲基、卤素、C1-C6烷基；B和C各自独立地选自包含以下的组：氢、羟基、卤素、-OR6、-COR6、-COOR6、OCOR6、CH2OH、CH2OR6、-CONHR6、CONHR6R7、-C(OH)R6R7、NHR6、NHR5CONHR6、-R6NHCOOR7、-NR6R7、C(O)杂芳基、C(O)杂环基、C1-C12直链或支链烷基、5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；其中所述C1-C12直链或支链烷基或者5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基可进一步任选地被一个或更多个选自包含以下的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR6、-COOR6、-CONHR6、-OCOR6、＝NOH、NR6R7、-NR6COR7、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；被C1-C12烷基取代的5至6元杂环烷基或被C1-C12烷基取代的5至6元杂芳基；或者B和C可组合在一起以形成＝O、＝NOR6、NHR6、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；其中所述5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基可任选地含有一个或更多个杂原子；其中，所述杂原子可以是O、N、S；R1、R2和R4独立地选自包含以下的组：氢、氘、羟基、卤素、＝O、-OR6、-NR6R7、-COR6、-COOR6、-OCOR6、-CONR6R7、C1-C6烷基、-O叔丁基二甲基甲硅烷基；R3是羟基、羰基、OCOR6；其中R3为β构型；R5选自氢、羟基、卤素、OR6；R6和R7各自独立地选自包含以下的组：氢、卤素、羟基、C1-C12烷基、-NH2、-(CH2)nNH2、3至6元环烷基、4至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；X选自CH、NH、NR6、O或S；n为0至3。2.如权利要求1所述的化合物，其为式(II)：或其盐，其中：独立地为单键、双键或环丙基环，前提是不允许相邻的双键；A1、A2独立地选自包含以下的组：氢、羟基、羟甲基、卤素、C1-C6烷基；B和C各自独立地选自包含以下的组：氢、羟基、卤素、-OR6、-COR6、-COOR6、OCOR6、CH2OH、CH2OR6、-CONHR6、CONHR6R7、-C(OH)R6R7、NHR6、NHR5CONHR6、-R6NHCOOR7、-NR6R7、C(O)杂芳基、C(O)杂环基、C1-C12直链或支链烷基、5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；其中所述C1-C12直链或支链烷基或者5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基可进一步任选地被一个或更多个选自包含以下的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR6、-COOR6、-CONHR6、-OCOR6、＝NOH、NR6R7、-NR6COR7、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；被C1-C12烷基取代的5至6元杂环烷基或被C1-C12烷基取代的5至6元杂芳基；或者B和C可组合在一起以形成＝O、＝NOR6、NHR6、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；其中所述5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基可任选地含有一个或更多个杂原子；其中，所述杂原子可以是O、N、S；R1和R4独立地选自包含以下的组：氢、氘、羟基、卤素、＝O、-OR6、-NR6R7、-COR6、-COOR6、-OCOR6、-CONR6R7、C1-C6烷基、-O叔丁基二甲基甲硅烷基；R6和R7各自独立地选自包含以下的组：氢、卤素、羟基、C1-C12烷基、-NH2、-(CH2)nNH2、3至6元环烷基、4至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；n为0至3。3.如权利要求1所述的化合物，其为式(III)：或其盐，其中：A1和A2独立地选自包含以下的组：氢、羟基、羟甲基、卤素、C1-C6烷基；B和C各自独立地选自包含以下的组：氢、羟基、卤素、-OR6、-COR6、-COOR6、OCOR6、CH2OH、CH2OR6、-CONHR6、CONHR6R7、-C(OH)R6R7、NHR6、NHR5CONHR6、-R6NHCOOR7、-NR6R7、C(O)杂芳基、C(O)杂环基、C1-C12直链或支链烷基、5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；其中所述C1-C12直链或支链烷基或者5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基可进一步任选地被一个或更多个选自包含以下的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR6、-COOR6、-CONHR6、-OCOR6、＝NOH、NR6R7、-NR6COR7、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；被C1-C12烷基取代的5至6元杂环烷基或被C1-C12烷基取代的5至6元杂芳基；或者B和C可组合在一起以形成＝O、＝NOR6、NHR6、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；其中所述5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基可任选地含有一个或更多个杂原子；其中，所述杂原子可以是O、N、S；R4独立地选自包含以下的组：氢、氘、羟基、卤素、＝O、-OR6、-NR6R7、-COR6、-COOR6、-OCOR6、-CONR6R7、C1-C6烷基、-O叔丁基二甲基甲硅烷基；R6和R7各自独立地选自包含以下的组：氢、卤素、羟基、C1-C12烷基、-NH2、-(CH2)nNH2、3至6元环烷基、4至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；n为0至3。4.如权利要求1所述的化合物，其为式(IV)：或其盐，其中：A1和A2独立地选自包含以下的组：氢、羟基、羟甲基、卤素、C1-C6烷基；B和C各自独立地选自包含以下的组：氢、羟基、卤素、-OR6、-COR6、-COOR6、OCOR6、CH2OH、CH2OR6、-CONHR6、CONHR6R7、-C(OH)R6R7、NHR6、NHR5CONHR6、-R6NHCOOR7、-NR6R7、C(O)杂芳基、C(O)杂环基、C1-C12直链或支链烷基、5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；其中所述C1-C12直链或支链烷基或者5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基可进一步任选地被一个或更多个选自包含以下的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR6、-COOR6、-CONHR6、-OCOR6、＝NOH、NR6R7、-NR6COR7、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；被C1-C12烷基取代的5至6元杂环烷基或被C1-C12烷基取代的5至6元杂芳基；或者B和C可组合在一起以形成＝O、＝NOR6、NHR6、5至6元杂环烷基或5至6元杂芳基；其中所述5至6元杂环烷基、5至6元杂芳基可任选地含有一个或更多个杂原子；其中，所述杂原子可以是O、N、S；R4独立地选自包含以下的组：氢、氘、羟基、卤素、＝O、-OR6、-NR6R7、-COR6、-COOR6、-OCOR6、-CONR6R7、C1-C6烷基、-O叔丁基二甲基甲硅烷基；R6和R7各自独立地选自包含以下的组：氢、卤素、羟基、C1-C12烷基、-NH2、-(CH2)nNH2、3至6元环烷基、4至6元杂环烷基、5至6元杂芳基；n为0至3。5.如权利要求1所述的化合物，其选自包含以下的组：i.(10R，11S，13S，17S)-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-1H-环戊二烯并[a]菲-17-羧酸；ii.(3S，8S，9S，10S，11S，13S，14S，17S)-十六氢-3，11-二羟基-N，10，13-三甲基-1H-环戊二烯并[a]菲-17-甲酰胺；iii.(3S，8S，9S，10S，11S，13S，14S，17S)-N-(2-氨基乙基)-十六氢-3，11-二羟基-10，13-二甲基-1H-环戊二烯并[a]菲-17-甲酰胺；iv.(3S，5R，6R，10R，11S，13S，17S)-十六氢-6-甲氧基-10，13-二甲基-17-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-环戊二烯并[a]菲-3，5，11-三醇；v.(4aR，5S，6aS)-5-羟基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮；vi.(4a’R，5’S，6a’S)-5’-羟基-4a’，5’，6a’-三甲基-3’，4’，4a’，4b’，5’，6’，6a’，8’，9’，9a’，9b’，10’-十二氢螺[[1，3]二氧杂环戊烷-2，7’-茚并[5，4-f]喹啉]-2’(1’H)-酮；vii.(4aR，5S，6aS)-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-5-羟基-4a，6a-二甲基-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮；viii.(4aR，5S，6aS)-7-乙酰基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-5-羟基-4a，5，6a-三甲基-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮；ix.(11S)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-3，11-二羟基-6H-环戊二烯并[a]菲-17-羧酸；x.(4aR，6aS)-2，3，4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十四氢-4a，6a-二甲基-2，5-二氧代-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-羧酸；xi.(17S)-17-乙酰基-7，8，13，15，16，17-六氢-3-羟基-1-甲基-6H-环戊二烯并[a]菲-11(9H，12H，14H)-酮；xii.(13S，17S)-17-乙酰基-7，8，13，15，16，17-六氢-3-羟基-13-甲基-6H-环戊二烯并[a]菲-11(9H，12H，14H)-酮；xiii.(10R，11S，13S，17S)-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-羧酸；xiv.(10R，11S，13S，17S)-11-羟基-N，N，10，13-四甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-甲酰胺；xv.(10R，11S，13S，17S)-17-乙酰基-11-羟基-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；xvi.(10R，11S，13S，17S)-11-羟基-17-((R)-1-羟基乙基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；xvii.(4a’R，5’S，6a’S)-5’-羟基-4a’，6a’-二甲基-3’，4’，4a’，4b’，5’，6’，6a’，8’，9’，9a’，9b’，10’-十二氢螺[[1，3]二氧杂环戊烷-2，7’-茚并[5，4-f]喹啉]-2’(1’H)-酮；xviii.(4aR，5R，6aS)-5-羟基-4a，5，6a-三甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9，9a，9b，10-十氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2，7(3H，8H)-二酮；xix.(4aR，5S，6aS)-5，7-二羟基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮；xx.(4aR，5S，6aS)-7-氟-5-羟基-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮；xxi.(4aR，5S，6aS，Z)-5-羟基-7-(羟亚胺基)-4a，6a-二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10-十二氢-1H-茚并[5，4-f]喹啉-2(3H)-酮；xxii.(4aR，5S，...

【专利技术属性】
技术研发人员：松迪普·杜加尔，迪内希·马哈詹，乔治·弗雷德里克·施赖纳，
申请(专利权)人：斯法尔制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN