一种阿德福韦酯结晶物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种阿德福韦酯结晶物的制备方法。所述制备方法包括：亚磷酸二乙酯的合成；对苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成；9‑(2‑羟乙基)腺嘌呤的合成；4、9‑[2‑(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成；阿德福韦的合成；阿德福韦酯的合成。与现有技术相比，本发明专利技术所述阿德福韦酯结晶物的制备方法利用水溶性的有机介质为乙腈，解决了DMF难以除去的困难；用乙酸乙酯替代原工艺中的乙酸异丙酯，异丙醚替代乙醚，乙醇替代丙酮的办法，操作简单，所得产品纯度好、产率高，易于工业化生产，节约了生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种阿德福韦酯结晶物的制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体来说，涉及到一种阿德福韦酯结晶物的制备方法。
技术介绍
阿德福韦酯(Adefoviraipivoxil)，化学名为9-[双[(异戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]-甲氧基乙基酰腺嘌呤，是美国GileadSciences公司研发的核苷类病毒抑制剂，2002年首次在美国上市，商品名Hepsera。本品是阿德福韦的酯类前体药，具有光谱抗病毒活性，能有效抑制嗜肝病毒、逆转录病毒及疱疹病毒。阿德福韦酯的上市改变了慢性乙肝病人缺少有效药物治疗的现状，具有很好的社会效益和经济效益。现阶段，关于阿德福韦酯的制备工艺，主要为两种：1)Holy改良法：由1-氯-2-氯甲氧基乙烷与亚磷酸三乙酯经Arbuzov反应生成侧链2-氯乙氧甲基磷酸二乙酯，此侧链与腺嘌呤早NaH作用下，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂缩合生成9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，后者与三甲基溴硅烷反应后水解得到粗品，粗品经离子交换柱色谱分离后得纯品，也可以将粗品在乙腈或丙酮中重结晶，在和特戊酸氯甲酯在二环己基-吗啉脒为催化剂，DMF为溶剂下进行缩合得到目标产物。此路线操作繁琐、不易控制，总收率太低。2)Kelly等提出的合成路线：腺嘌呤与碳酸乙烯酯缩合生成9-(2-羟乙基)腺嘌呤，以亚磷酸二乙酯、多聚甲醛为原料先合成次甲基亚磷酸二乙酯，再与对甲苯璜酰氯作用生成对甲苯磺酸二乙氧基膦酰基甲酯，在叔丁醇钠的作用下生成9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤；再与特戊酸氯甲酯在N-甲基吡咯烷酮溶剂中，三乙胺条件下缩合得到阿德福韦酯。此路线虽然反应条件温和，但后处理麻烦、产品纯度不高。
技术实现思路
本专利技术提供了一种阿德福韦酯结晶物的制备方法，该制备方法操作简单，所得产品纯度好、产率高。本专利技术所述的一种阿德福韦酯结晶物的制备方法，所述制备方法的步骤具体如下：1)亚磷酸二乙酯的制备：在反应瓶中，加入无水乙醇122g、氯仿133mL，冰盐浴条件下搅拌，在5℃开始滴加三氯化磷91.6g，使其反应温度控制在5～10℃之间，40min滴加完毕后继续搅拌30min，反应注意氯化氢气体的吸收，撤去冰盐浴，室温下继续搅拌2h，后于50℃下减压抽去氯化氢气体；降温到室温下，缓慢滴加饱和的碳酸氢钠水溶液，然后加入碳酸氢钠固体调节反应液PH值为7～8；过滤去除析出的盐，分液，水相用氯仿萃取1次，然后合并氯仿相，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水各洗氯仿相1次，减压蒸馏回收氯仿，即得；2)对苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备：在反应瓶中，加入亚磷酸二乙酯76.6kg，取多聚甲醛20g和K2CO3244g，均先加入15％的量，加入277mL甲苯，升温至60℃左右时，等待数分钟后，观察到明显的放热现象后，开始继续分批加入剩余的多聚甲醛，约15min加完；然后60℃下继续保温2h，保温过程中不断补加剩余的K2CO3，使PH＝7.5～8，反应结束后，过滤，减压回收甲苯，得羟甲基膦酸二乙酯粗品92.1g；在1L反应瓶中，加入羟甲基膦酸二乙酯78.8g，甲苯278mL和三乙胺90g，在温度不超过30℃下，滴加对甲苯磺酰氯90g的166mL甲苯溶液，1h滴完后，升温至60℃保温5h，HPLC显示反应完成后，用水洗涤甲苯有机层，277mL×2次，减压回收甲苯，得浅黄色液体，冷却即得；3)9-(2-羟乙基)腺嘌呤的制备：在反应瓶中，腺嘌呤37g悬浮于乙腈93mL中，加入碳酸乙烯酯29.4g、三乙胺14.8g在N2保护下于125℃反应14h，稍冷，减压回收乙腈得到固体颗粒，稍冷，加无水乙醇74mL，加热至回流并保温1.5h，冰浴冷至0℃下搅拌2h后过滤，得到滤饼烘干，即得；4)9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备：在反应瓶中，分别加入DMF182mL，9-(2-羟乙基)腺嘌呤45.6g，叔丁醇镁21.4g，缓慢加热至80℃，对甲苯磺酰氧甲氧基膦酸二乙酯120.8g缓慢加入于反应液中，滴加完毕继续反应12h，冰醋酸中和至中性，减压回收DMF至干，加入水114mL，二氯甲烷连续萃取8h，减压回收有机相溶剂，剩余物加入甲苯冷冻过夜，过滤，滤饼干燥，即得；5)阿德福韦的制备：在反应瓶中，分别投入9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤57.6g，三甲基氯硅烷94g，滴加氯苯184mL，加热至120℃反应10h，稍冷，减压蒸除溶剂，剩余物加入92mL水，升温至70℃反应2h，冷至室温，滴加NaOH水溶液至pH约3.2，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干即得；6)阿德福韦酯的制备：在反应瓶中，分别投入阿德福韦40.2g、N-甲基吡咯烷酮80g和三乙胺35mL，滴加特戊酸氯甲酯110.2g，30～40℃下搅拌反应12h，然后升温50～60℃搅拌4h；冷却至室温，加入乙酸乙酯608mL，室温搅拌1～2h；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的有机层用无水硫酸钠干燥，静置一夜；过滤，滤液减压浓缩得到油状物，加入乙醇173mL，搅拌10min，充分搅拌均匀后，加入异丙醚，析晶，此时溶液变浑浊，继续搅拌7～8h；过滤，无水乙醇洗涤，即得。与现有技术相比，本专利技术所述阿德福韦酯结晶物的制备方法利用水溶性的有机介质为乙腈，解决了DMF难以除去的困难；用乙酸乙酯替代原工艺中的乙酸异丙酯，异丙醚替代乙醚，乙醇替代丙酮的办法，操作简单，所得产品纯度好、产率高，易于工业化生产，节约了生产成本。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术所述阿德福韦酯结晶物的制备方法作进一步说明，但是本专利技术的保护范围并不限于此。实施例11)亚磷酸二乙酯的合成：在500mL反应瓶中，加入无水乙醇122g(2.650mol)、氯仿133mL，冰盐浴条件下搅拌，在5℃开始滴加三氯化磷91.6g(0.667mol)，使其反应温度控制在5～10℃之间，40min滴加完毕后继续搅拌30min，反应注意氯化氢气体的吸收，撤去冰盐浴，室温下继续搅拌2h，后于50℃下减压抽去氯化氢气体；降温到室温下，缓慢滴加饱和的碳酸氢钠水溶液，然后加入碳酸氢钠固体调节反应液PH值为7～8；过滤去除析出的盐，分液，水相用氯仿萃取1次，然后合并氯仿相，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水各洗氯仿相1次，减压蒸馏回收氯仿，得到目标产物亚磷酸二乙酯77.7g，收率为84.5％。2)苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法：在500mL反应瓶中，加入亚磷酸二乙酯76.6kg(0.554mol)，多聚甲醛20g(0.667mol，先加入15％的量)，K2CO3244g(1.765mol，先加入15％的量)和277mL甲苯，升温至60℃左右时，等待数分钟后，观察到明显的放热现象后，开始继续分批加入剩余的多聚甲醛，约15min加完。然后60℃下继续保温2h。保温过程中不断补加剩余的K2CO3，使PH＝7.5～8。反应结束后，过滤，减压回收甲苯，得羟甲基膦酸二乙酯粗品92.1g，经气相色谱检测含量96％以上，产率达95％。直接用于下一步反应。在1L反应瓶中，加入羟甲基膦酸二乙酯78.8g(0.472mol)，甲苯278mL和三乙胺90g(0.889mol)。在温度不超过30℃下，滴加对甲苯磺酰氯90g(0.472mol)的166mL甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿德福韦酯结晶物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤具体如下：1)亚磷酸二乙酯的制备：在反应瓶中，加入无水乙醇122g、氯仿133mL，冰盐浴条件下搅拌，在5℃开始滴加三氯化磷91.6g，使其反应温度控制在5～10℃之间，40min滴加完毕后继续搅拌30min，反应注意氯化氢气体的吸收，撤去冰盐浴，室温下继续搅拌2h，后于50℃下减压抽去氯化氢气体；降温到室温下，缓慢滴加饱和的碳酸氢钠水溶液，然后加入碳酸氢钠固体调节反应液pH值为7～8；过滤去除析出的盐，分液，水相用氯仿萃取1次，然后合并氯仿相，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水各洗氯仿相1次，减压蒸馏回收氯仿，即得；2)对苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备：在反应瓶中，加入亚磷酸二乙酯76.6kg，取多聚甲醛20g和K

【技术特征摘要】
1.一种阿德福韦酯结晶物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤具体如下：1)亚磷酸二乙酯的制备：在反应瓶中，加入无水乙醇122g、氯仿133mL，冰盐浴条件下搅拌，在5℃开始滴加三氯化磷91.6g，使其反应温度控制在5～10℃之间，40min滴加完毕后继续搅拌30min，反应注意氯化氢气体的吸收，撤去冰盐浴，室温下继续搅拌2h，后于50℃下减压抽去氯化氢气体；降温到室温下，缓慢滴加饱和的碳酸氢钠水溶液，然后加入碳酸氢钠固体调节反应液pH值为7～8；过滤去除析出的盐，分液，水相用氯仿萃取1次，然后合并氯仿相，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水各洗氯仿相1次，减压蒸馏回收氯仿，即得；2)对苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备：在反应瓶中，加入亚磷酸二乙酯76.6kg，取多聚甲醛20g和K2CO3244g，均先加入15％的量，加入277mL甲苯，升温至60℃左右时，等待数分钟后，观察到明显的放热现象后，开始继续分批加入剩余的多聚甲醛，约15min加完；然后60℃下继续保温2h，保温过程中不断补加剩余的K2CO3，使PH＝7.5～8，反应结束后，过滤，减压回收甲苯，得羟甲基膦酸二乙酯粗品92.1g；在1L反应瓶中，加入羟甲基膦酸二乙酯78.8g，甲苯278mL和三乙胺90g，在温度不超过30℃下，滴加对甲苯磺酰氯90g的166mL甲苯溶液，1h滴完后，升温至60℃保温5h，HPLC显示反应完成后，用水洗涤甲苯有机层，277mL×2次，减压回收甲苯，得浅黄色液体，冷却即得；3)9-(2-羟乙基)腺嘌呤的制备：在反应瓶中，腺嘌呤37g悬浮于乙腈93mL中，加入碳酸乙烯酯29.4g、...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁民，李中井，袁洪雨，卢秀莲，杜振新，
申请(专利权)人：辰欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37