作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种制备取代的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物(式I)或其药学上可接受成盐的，及其药物组合物的制备方法和用途，所述化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，可用于治疗受CDK4/6介导的疾病和紊乱，癌症等。

【技术实现步骤摘要】
作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
本专利技术涉及新的吡啶并嘧啶化合物及其药物组合物、特别是作为CDK4/6抑制剂的吡啶并嘧啶化合物及其药物组合物。本专利技术还涉及这些化合物和组合物在治疗CDK4/6过度增殖性紊乱，如癌症中的用途。
技术介绍
细胞的生命始于细胞周期，细胞周期的正常运行依赖于精细的调控机制。已发现细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinase,CDK）是细胞周期调控的核心。CDKs是一类丝氨酸（Ser）/苏氨酸（Thr）激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素（cyclin）形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。研究发现细胞周期调控中CDKs的异常与肿瘤的发生、发展密切相关。约90%的肿瘤存在CDKs活性增强，因此，CDKs的调控异常成为肿瘤发生的一个标志。小分子CDK抑制剂可以有效的抑制多种肿瘤细胞的生长。也可以用于治疗心血管障碍以及多种感染剂导致的疾病，包括真菌、原生动物寄生虫和DNA与RNA病毒。同时，选择性CDK小分子抑制剂能够改善各种自身免疫障碍的后果等。因此，靶向CDK4/6蛋白激酶药物的研发是意义重大的领域。关于细胞周期蛋白依赖性激酶小分子抑制剂已经有文献报道[MolCancerTher,2004,3,1427-38;BreastCancerRes,2009,11,R77;OncolLett,2014,7,1673-1678]。本专利技术是在已有发现的基础上，设计合成的靶向CDK激酶的小分子抑制剂，该系列化合物具有治疗多种疾病的潜力。
技术实现思路
本专利技术的化合物是CDK4/6抑制剂，可用于治疗受CDK4/6介导的疾病和紊乱，例如癌症、包括套细胞淋巴瘤、脂肉瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、鳞状细胞食管癌和乳癌。本专利技术还涉及使用本专利技术的化合物或包含本专利技术的化合物的药物组合物来治疗与其有关的紊乱。本专利技术涉及新的具有式(I)的吡啶并嘧啶化合物及其盐、包括可药用盐：其中：虚线代表任选的键；X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；其条件是X1、X2和X3至少有一个必须是氢；n＝0-2；R1选自H、F、Cl、-CH3、-CFH2、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷基；R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、-CN、COR5、CONR5R6、-B(OR5)2；R3选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基；R4选自NR5R6,C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、烷氨基；R1和R2可以构成一个碳环基团，含有3-7个环成员，优选5-6个环成员，其中至多四个可以任选地被独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中该碳环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基及单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5，条件是碳环中有至少一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，那么该环氧原子不是彼此相邻的；R4和X1、X2与X3之一可以构成一个芳族环，含有至多三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被至多4个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；R5和R6独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者R5和R6当附着于同一氮原子时，与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子代替，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；R7和R8独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者R7和R8当附着于同一氮原子时，可以与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员任选地是独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物。式（I）化合物可能含有手性中心，因此可能存在不同的对映体和非对映体形式。本专利技术涉及式（I）化合物的所有光学异构体和所有立体异构体，包括这类化合物的外消旋混合物和个别的对映体及非对映体，及其混合物，以及分别含有或者采用它们的如上所定义的所有药物组合和治疗方法。在上述化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：卤素为氟、氯、溴或碘。烷基为1至10个碳原子的直链或支链烷基。链烯基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条双键的直链与支链烃基。术语“链烯基”包括环烯基和杂链烯基，其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子可以代替碳原子。炔基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条三键的直链与支链烃基。环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其可药用盐其中：虚线代表任选的键；X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；其条件是X1、X2和X3至少有一个必须是氢；n＝0-2；R1选自H、F、Cl、-CH3、-CFH2、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷基；R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、-CN、COR5、CONR5R6、-B(OR5)2；R3选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基；R4选自NR5R6,C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、烷氨基；R1和R2可以构成一个碳环基团，含有3-7个环成员，优选5-6个环成员，其中至多四个可以任选地被独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中该碳环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基及单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5，条件是碳环中有至少一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，那么该环氧原子不是彼此相邻的；R4和X1、X2与X3之一可以构成一个芳族环，含有至多三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被至多4个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；R5和R6独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者R5和R6当附着于同一氮原子时，与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子代替，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；R7和R8独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者R7和R8当附着于同一氮原子时，可以与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员任选地是独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物；在上述化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：卤素为氟、氯、溴或碘；烷基为1至10个碳原子的直链或支链烷基；链烯基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条双键的直链与支链烃基，术语“链烯基”包括环烯基和杂链烯基，其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子可以代替碳原子；炔基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条三键的直链与支链烃...

【专利技术属性】
技术研发人员：向荣，范艳，郭庆祥，李永涛，杨爽，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12