一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用技术

技术编号:15420755 阅读:108 留言:0更新日期:2017-05-25 13:20
本发明专利技术公开了一种1,2,4‑三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术的1,2,4‑三唑并噻二唑硫醚衍生物即1,2,4‑三唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二唑硫醚衍生物在100μg/mL浓度下对终极腐霉(比如番茄猝倒病菌)表现出了较好的抑制性,抑制率高达100%,如本发明专利技术得到的化合物I‑1、化合物I‑3及化合物I‑4制得的杀菌剂对防治终极腐霉菌有明显抑制效果,本发明专利技术所述化合物为具有杀菌活性的新化合物,为新农药的研发提供了基础。

【技术实现步骤摘要】
一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物即1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
如今,1,2,4-三唑,1,3,4-噻二唑和吡啶衍生物常常表现出广泛和多样的活性。一些报道表明稠杂环衍生物由于其非常有价值生物活性,所以和单杂环一样有非常重要的应用。通过向1,2,4-三唑环中引入1,3,4-噻二唑环视一个有效的方法,并具有很好的活性,例如抗癌活性、抗SIRT1活性、抗炎症活性和杀菌活性等。吡啶结合单1,2,4-三唑或1,3,4-噻二唑常常出现在文献中,但是具有生物活性的吡啶结合1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑却很少报道。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用,它通过在微波辅助合成下用较简便的方法合成了一系列新化合物,并这些化合物有些具有良好杀菌活性,为新农药的合成探索了方法和制备技术。所述的一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物,其特征在于所述1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物为3-(4-吡啶基)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醚类化合物,其结构式如式(I)所示:式(I)中:R为C1~C14烷基、苄基、取代苄基、噻唑、取代噻唑、吡啶或取代吡啶,所述取代苄基的取代基为卤素、甲基或腈基,取代吡啶、取代噻唑的取代基均为卤素。所述的一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物,其特征在于R选自十一烷基、2-甲基苄基、3,4-二氯苄基、3-氯苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-腈基苄基、2-氯噻唑、6-氯吡啶、2-氯苄基。所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:1)将异烟酸,硫酸和无水甲醇混合,加热回流反应,生成如式(Ⅱ)所示的异烟酸甲酯,异烟酸、硫酸和无水甲醇的物质的量之比为:1:1~2:1~2,优选为1:1.2:1.2;2)将步骤1)得到的异烟酸甲酯与质量浓度80%的水合肼回流反应,反应结束后,将反应液冷却到室温,过滤、用冰乙酸乙酯洗涤、干燥得到如式(Ⅲ)所示的异烟肼,异烟酸甲酯与水合肼的物质的量之比为1:2.5~4.0,优选为1:3.5;3)将式(Ⅲ)异烟肼(10mmol)、二硫化碳(12mmol)和氢氧化钾(12mmol)混合回流反应,反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐;4)将步骤3)得到的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐与水合肼回流反应5小时,反应完毕后加水稀释,再用稀盐酸酸化,过滤,水洗三次,干燥得到如式(Ⅴ)所示的4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基;5)将步骤4)得到的4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基和二硫化碳溶于有机溶剂A中,再加入2滴三乙胺,加热回流,回流搅拌过夜,反应完毕后将混合液倒入碎冰中,用稀盐酸酸化至pH值为1,析出沉淀过滤,干燥得如式(Ⅵ)所示的3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基,本专利技术加入的三乙胺2-5滴;6)将步骤5)得到的3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基与RCH2Cl、有机溶剂B和无机碱B混合加入到压力瓶中用微波辅助反应,反应结束后,反应液冷却至室温,冰浴沉淀,过滤,滤液用重结晶溶剂进行重结晶,获得目标产物如式(I)所示的3-(4-吡啶基)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醚类化合物,RCH2Cl中的R为苯环或取代苯环、吡啶或取代吡啶、噻唑或取代噻唑,取代基为卤素、甲基或腈基;各化合物的结构式如下所示:所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法,其特征在于步骤3)中的异烟肼、二硫化碳和无机碱A的物质的量之比为1:1~2:1~2,优选为1:1.2:1.2;所述无机碱A为碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种或多种混合物,优选为氢氧化钾。所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法,其特征在于步骤4)中的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐与水合肼的物质的量之比为:1:1~2,优选为1:1.5;水的用量以4-吡啶二硫代酰腙的钾盐的物质的量计为1~10ml/mmol,优选为5ml/mmol,所述水合肼水溶液的用量以水合肼物质的量计。所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法,其特征在于步骤5)中的4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基和二硫化碳的物质的量之比为:1:1~3,优选为1:2.4;所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、DMF和吡啶中的一种或多种混合物,优选为吡啶,有机溶剂A的用量以4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基的物质的量计为1~10ml/mmol,优选4ml/mmol。所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法,其特征在于步骤6)中的重结晶溶剂为石油醚、甲醇、正己烷或乙醇中的一种或多种,优选为乙醇;有机溶剂B为甲醇、乙醇、DMF和吡啶中的一种或多种混合物,优选为DMF,有机溶剂B的体积用量以3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基的物质的量计为3~9ml/mmol,优选5ml/mmol;;无机碱B为碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种或多种混合物,优选为氢氧化钠;3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基和RCH2Cl的物质的量之比为1:1~1.5,优选为1:1.1。所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法,其特征在于步骤6)中微波辅助条件为:150W、90℃、200psi下微波照射15分钟。所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物在制备杀菌剂中的应用。所述的应用,所述杀菌剂为防治终极腐霉菌、致病疫霉菌、棒孢霉、灰霉菌和立枯丝核菌的杀菌剂,1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物在杀菌剂中的浓度为100ppm。与现有技术相比,本专利技术的有益效果主要体现在:本专利技术提供了一种3-(4-吡啶基)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醚衍生物及其制备方法与制备杀菌剂中的应用,本专利技术所述化合物在100μg/mL浓度下对终极腐霉(比如番茄猝倒病菌)表现出了较好的抑制性,抑制率高达100%,如本专利技术得到的化合物I-1、化合物I-3及化合物I-4制得的杀菌剂对防治终极腐霉菌有明显抑制效果,本专利技术所述化合物为具有杀菌活性的新化合物,为新农药的研发提供了基础。本专利技术的反应方程式如下:具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述,但本专利技术的保护范围并不仅限于此:实施例1(1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成:将异烟酸(0.1mol)、硫酸(0.12mol)和无水甲醇(0.12mol)加入到150ml单口烧瓶中,加热回流反应,反应结束后萃取,旋掉溶剂,水洗烘干,制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g,产率80%。(2)异烟肼式(Ⅲ)的合成:式(Ⅱ)(1.37g,10mmol)和质量浓度80%水合肼水溶液(2mL,35mmo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1,2,4‑三唑并噻二唑硫醚衍生物,其特征在于所述1,2,4‑三唑并噻二唑硫醚衍生物为3‑(4‑吡啶基)‑[1,2,4]‑三唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二唑‑6‑硫醚类化合物,其结构式如式(I)所示:

【技术特征摘要】
1.一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物,其特征在于所述1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物为3-(4-吡啶基)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醚类化合物,其结构式如式(I)所示:,式(I)中:R为C1~C14烷基、苄基、取代苄基、噻唑、取代噻唑、吡啶或取代吡啶,所述取代苄基的取代基为卤素、甲基或腈基,取代吡啶、取代噻唑的取代基均为卤素。2.根据权利要求1所述的一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物,其特征在于R选自十一烷基、2-甲基苄基、3,4-二氯苄基、3-氯苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-腈基苄基、2-氯噻唑、6-氯吡啶、2-氯苄基。3.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:1)将异烟酸,硫酸和无水甲醇混合,加热回流反应,生成如式(Ⅱ)所示的异烟酸甲酯,异烟酸、硫酸和无水甲醇的物质的量之比为:1:1~2:1~2,优选为1:1.2:1.2;2)将步骤1)得到的异烟酸甲酯与质量浓度80%的水合肼回流反应,反应结束后,将反应液冷却到室温,过滤、用冰乙酸乙酯洗涤、干燥得到如式(Ⅲ)所示的异烟肼,异烟酸甲酯与水合肼的物质的量之比为1:2.5~4.0,优选为1:3.5;3)将式(Ⅲ)异烟肼(10mmol)、二硫化碳(12mmol)和氢氧化钾(12mmol)混合回流反应,反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐。4)将步骤3)得到的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐与水合肼回流反应5小时,反应完毕后加水稀释,再用稀盐酸酸化,过滤,水洗三次,干燥得到如式(Ⅴ)所示的4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基;5)将步骤4)得到的4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基和二硫化碳溶于有机溶剂A中,再加入2滴三乙胺,加热回流,回流搅拌过夜,反应完毕后将混合液倒入碎冰中,用稀盐酸酸化至pH值为1,析出沉淀过滤,干燥得如式(Ⅵ)所示的3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基;6)将步骤5)得到的3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基与RCH2Cl、有机溶剂B和无机碱B混合加入到压力瓶中用微波辅助反应,反应结束后,反应液冷却至室温,冰浴沉淀,过滤,滤液用重结晶溶剂进行重结晶,获得目标产物如式(I)所示的3-(4-吡啶基)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醚类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘幸海赵文翟志文孙召慧翁建全谭成侠刘旭锋丁晓民
申请(专利权)人:浙江工业大学
类型:发明
国别省市:浙江,33

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