一种氮杂吖啶类化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种高效制备氮杂吖啶类化合物的方法。所述氮杂吖啶类化合物结构式如式I所示，所述的制备方法为：在空气条件下加入2‑氨基喹啉‑3‑甲酰胺化合物与溶剂，加热至反应温度，反应完毕后分离提纯得到多取代吖啶类衍生物，如下式所示；反应温度为100‑200℃；反应时间为1‑24h。本发明专利技术的氮杂吖啶类化合物合成方法科学合理，合成过程简便易操作、合成产率高、产品易于纯化。

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂吖啶类化合物及其制备方法与用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种简单、有效的氮杂吖啶类母核合成方法和其应用。
技术介绍
发现一种新的吖啶类化合物作为激酶抑制剂的母核，尤其是合成方法的优化，有重要的研究意义。氮吖啶类衍生物是一种极具研究与应用价值的化合物，可以广泛的应用于染料、荧光、药物化学，并且对于抗癌也有一定的功效。氮杂吖啶类化合物的研究仍然是有机合成以及药物化学的热点之一，所以高效便捷的合成氮杂吖啶类衍生物具有重要意义。简单直接地合成氮杂吖啶类衍生物的方法迄今仍报道不多。吖啶的高度共平面性，使其在抗肿瘤方面表现优秀，可以作为DNA拓扑异构酶、端粒酶、蛋白激酶等的抑制剂，受到科研工作者的关注。EGFR是HER激酶家族包括HER1(EGFR)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)中的一员，以单体形式存在。当配体与受体相结合时，会激发ErbB发生同源二聚或异源二聚，之后诱导一系列酪氨酸残基发生磷酸化。Src作为EGFR的C端受体Tyr845的磷酸化激酶，磷酸化的Src通过调节MAPK、PI3K、STAT3等下游多种信号通路，影响细胞生长、增殖、血管生成等各项生命活动。此外，在人的许多肿瘤细胞中，Src-EGFR协同作用可导致肿瘤发生。临床实验表明，EGFR抑制剂和Src小分子抑制剂联合用药可以有效地抑制对EGFR抑制剂产生耐药性的癌细胞。因此，双重抑制EGFR和Src能达到更理想的抑癌效果。本专利专利技术了一种可以抑制EGFR/Src的化合物及其制备方法、包含它的药物活性及其用途。
技术实现思路
本专利技术提供一种简单、高产率的由2-氨基喹啉-3-甲酰胺制备氮杂吖啶类衍生物的方法。本专利技术的目的在于提供一种能够抑制EGFR/Src的化合物及其制备方法、包含它的药物活性及其用途。本专利技术一个方面提供了所述氮杂吖啶类母核，其结构如式I所示化合物为氮杂吖啶类化合物，其结构如式II所示；上述式II中，Linker可以选自下列结构单元：其中，Linker1连接到C1原子或C2原子上，Linker2连接到C1或C2原子上；R选自H、F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3；上述式II所示的化合物优选为下述任意一种：本专利技术另一个方面提供了一种式I所示化合物的制备方法，式I化合物结构式如下：制备方法包括如下步骤：1)邻硝基苯甲醛在铁粉和氯化铵条件下，回流反应至反应完全，过滤回收滤液；2)在步骤1)所得滤液中加入丙二腈和Et3N，回流反应至反应完全；过滤收集沉淀，得到化合物23)将步骤2)所得化合物2中加入浓硫酸，反应完全后滴加入冰水中，调解pH至8，过滤收集沉淀，得到化合物34)将步骤3)所得化合物3溶于甲酰胺，在100-200℃下反应至完全，过滤收集沉淀，得到式I所示化合物。本专利技术再一个方面提供了一种式II所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：1a)将式I所示化合物在POCl3下回流反应，反应完全后滴加入冰水中，调解pH至7-10，过滤收集沉淀，得到化合物51b)将三光气溶于0℃以下的有机溶剂中，并向其中滴加对硝基苯胺或林硝基苯胺，以及Et3N，待反应完全后升温回流3-4小时，反应完全后去除溶剂获得化合物61c)以有机溶剂溶解步骤b)获得的化合物6并加入苯胺衍生物，在40-80℃下反应，反应完全后过滤，纯化后得到化合物71d)将化合物7的醇溶液中加入铁粉加热至40-60℃反应至完全，然后加NH4Cl水溶液回流反应反应至完全后过滤，将除去溶剂后加入丙酮，过滤后滤液去除溶剂，得到化合物81e)化合物5和化合物8在醇溶剂和Et3N条件下回流反应至完全，除去溶剂后纯化，获得式II所示化合物；其中，式II所示化合物中Linker选自Linker1；其中，苯胺衍生物选自苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺、3-溴苯胺、3-甲基苯胺、3-乙基苯胺、3-甲氧基苯胺、3-三氟甲基苯胺或3-三氯甲基苯胺；相应地，R基选自H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3或CCl3。优选地，所述式I化合物通过前述的制备方法获得。本专利技术再一个方面提供了一种式II所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：2a)将式I所示化合物在POCl3下回流反应，反应完全后滴加入冰水中，调解pH至7-10，过滤收集沉淀，得到化合物5；2b)苯甲酸衍生物溶于SOCl2，在60-95℃下反应至完全，去除溶剂得到化合物92c)将化合物9溶于有机溶剂中冷却至0℃以下，并向其中加入间硝基苯胺或对硝基苯胺和Et3N，反应完全后去除溶剂，纯化后得到化合物102d)将化合物10的醇溶液中加入铁粉和氯化铵，回流反应2h；反应完全后过滤，并除去滤液中的溶剂，纯化后得到化合物112e)化合物5和化合物11在醇溶剂和Et3N条件下回流反应至完全，除去溶剂后纯化，获得式II所示化合物；其中，式II所示化合物中Linker选自Linker2；其中，苯甲酸衍生物选自苯甲酸、3-氟苯甲酸、3-氯苯甲酸、3-溴苯甲酸、3-甲基苯甲酸、3-乙基苯甲酸、3-甲氧基苯甲酸、3-三氟甲基苯甲酸或3-三氯甲基苯甲酸；相应地，R基选自H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3或CCl3。优选地，所述式I化合物通过前述的式I所示化合物的制备方法获得。本专利技术一个具体的技术方案中还提供了一种上述式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：a、邻硝基苯甲醛(化合物1)溶于EtOH(20ml)，加入铁粉和氯化铵水溶液(5ml)，回流反应。反应完成后趁热过滤，收集滤液。b、往滤液直接加丙二腈和Et3N(2ml)，加热至回流反应。然后将反应液冷却至室温，过滤将固体收集化合物2。c、将化合物2溶于浓H2SO4，搅拌24h后滴加至冰水中，用NaOH溶液调节pH至8左右，过滤收集沉淀，烘干，得到化合物3。化合物3溶于甲酰胺，在100-200℃下反应1-24h，待反应液冷却后过滤，用溶剂洗去多余甲酰胺及杂质，烘干得到化合物4(化合物I).本专利技术一个具体的技术方案中还提供了一种上述式II所示化合物的制备方法，包括如下步骤：a、邻硝基苯甲醛(化合物1)溶于EtOH(20ml)，加入铁粉和氯化铵水溶液(5ml)，回流反应。反应完成后趁热过滤，收集滤液。b、往滤液直接加丙二腈和Et3N(2ml)，加热至回流反应。然后将反应液冷却至室温，过滤将固体收集化合物2。c、将化合物2溶于浓H2SO4，搅拌24h后滴加至冰水中，用NaOH溶液调节pH至8左右，过滤收集沉淀，烘干，得到化合物3。d、化合物3溶于甲酰胺，在100-200℃下反应1-24h，待反应液冷却后过滤，用溶剂洗去多余甲酰胺及杂质，烘干得到化合物4(化合物I).e、化合物4(化合物I)溶于POCl3回流反应3h,待反应液冷却后加至冰水中，用NaOH溶液调节pH至8左右，过滤收集沉淀，烘干，得到化合物5。f、将三光气溶于-20℃的THF中，并向其中缓慢滴加对硝基苯胺的THF溶液和Et3N，待反应稳定后升温回流3-4小时，然后将反应液旋干得到化合物6。g、化合物6后溶于THF，加入不同取代苯胺(10.0mmol)的THF溶液，加热至60℃反应3h，待反应液冷却后过滤,用二氯和乙醚洗涤得到7(a-f)。h、7(a-f)溶于乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式II所示的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、化学被保护形式或前药，

【技术特征摘要】
1.一种式II所示的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、化学被保护形式或前药，上述式II中，Linker选自下列结构单元中的一种：其中，Linker1连接到C1原子或C2原子上，Linker2连接到C1或C2原子上；R独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、CCl3；优选地，式II化合物选自化合物12a-12f、13a-13f、14a-14f中的任意一种，2.一种式I所示化合物的制备方法，式I化合物结构式如下：式I；制备方法包括如下步骤：1)邻硝基苯甲醛在铁粉和氯化铵条件下，回流反应至反应完全，过滤回收滤液；2)在步骤1)所得滤液中加入丙二腈和Et3N，回流反应至反应完全；过滤收集沉淀，得到化合物23)将步骤2)所得化合物2中加入浓硫酸，反应完全后滴加入冰水中，调解pH至8，过滤收集沉淀，得到化合物34)将步骤3)所得化合物3溶于甲酰胺，在100-200℃下反应至完全，过滤收集沉淀，得到式I所示化合物。3.一种式II所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：1a)将式I所示化合物在POCl3下回流反应，反应完全后滴加入冰水中，调解pH至7-10，过滤收集沉淀，得到化合物51b)将三光气溶于0℃以下的有机溶剂中，并向其中滴加对硝基苯胺或林硝基苯胺，以及Et3N，待反应完全后升温回流3-4小时，反应完全后去除溶剂获得化合物61c)以有机溶剂溶解步骤b)获得的化合物6并加入苯胺衍生物，在40-80℃下反应，反应完全后过滤，纯化后得到化合物71d)将化合物7的醇溶液中加入铁粉加热至40-60℃反应至完全，然后加NH4Cl水溶液回流反应反应至完全后过滤，将除去溶剂后加入丙酮，过滤后滤液去除溶剂，得到化合物81e)化合物5和化合物8在醇溶剂和Et3N条件下回流反应至完全，除去溶剂后纯化，获得式II所示化合物；其中，式II所示化合物中Linker选自Linker1...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋宇扬，崔至闪，高春梅，陈少鹏，
申请(专利权)人：清华大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：广东,44