本发明专利技术公开了一种他司美琼关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇的合成方法，包括步骤：1)1,3-二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶剂，碱作用下加入环氧乙烷反应，得化合物1；2)化合物1酸化关环得化合物2；3)化合物2溶于有机溶剂，碱作用下加入三氟甲磺酸酐，得化合物3；4)丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯和化合物3溶于有机溶剂，碱试剂、钯催化剂作用下和配体反应后得化合物4；5)化合物4溶于有机溶剂，加入还原试剂得化合物5；6)化合物5溶于有机溶剂，加入乙基锌、二碘甲烷和手性配体，通过不对称Simmons–Smith反应即得。该方法能减少合成步骤，提高合成线性总收率，降低成本。
【技术实现步骤摘要】
他司美琼关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇的合成方法
：本专利技术涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及他司美琼(Tasimelteon)关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(如结构式(I)所示)的合成方法。
技术介绍
：褪黑激素受体MT1和MT2(melatoninreceptorsMT1andMT2)激动剂是一类的昼夜节律调节药物，之前在欧美上市的品种有雷美替胺(商品名Rozerem2005年获美国FDA批准上市)、缓释褪黑激素(商品名Circadin保健品)、阿戈美拉汀(商品名Valdoxan2009年获欧盟EMA批准上市)，用于治疗失眠、抑郁，另外一些保健品含有褪黑激素如脑白金。2014年1月31日FDA批准的治疗盲人非24小时睡眠紊乱的药物他司美琼(Tasimelteon)。由于全盲的人没有分别白天黑夜的能力，难以建立24小时的昼夜节律，从而导致睡眠紊乱。他司美琼是选择性的大脑视交叉核上褪黑激素受体激动剂。他司美琼商品名Hetlioz，由VandaPharms研发。其结构式如下所示。其中(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(如式I所示)是合成Tasimelteon的关键中间体。关于式I化合物的合成已经有不少的专利和论文报道，其合成的方法可以参见以下文献：US20070270593A1；TetrahedronAsymmetry,2003,14,3569-3574；US20056887870B1；OrganicProcessResearchandDevelopment,2003,7,821-827；OrganicProcessResearchandDevelopment,2002,6,618-620。上述文献的合成方法主要存在两个缺点：(1)合成路线长(都超过10步)，效率低。(2)要么采用结晶拆分的方法构建手性取代环丙基，拆分效果非常差；要么采用昂贵的手性试剂或者难以处理酶拆分来构建手性取代环丙基。因此本领域需要开发新的高效的，减少合成线性长度，提高合成线性总收率，同时使用廉价易得的手性方法，构建手性二取代环丙基。
技术实现思路
:本专利技术要解决的技术问题在于提供一种新颖的他司美琼(Tasimelteon)关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇的合成方法。该方法能减少合成线性长度，提高合成线性总收率，同时使用廉价易得的手性方法，构建手性二取代环丙基。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种他司美琼(Tasimelteon)关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(化合物(I))的合成方法，具体包含如下步骤(scheme1)：scheme1中给出了化合物(I)的合成方法，具体的步骤为：(1)商品化试剂1,3-二甲氧基苯和环氧乙烷通过碱试剂作用得到化合物1。于干燥三口瓶中加入1,3-二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶剂，碱作用下加入环氧乙烷反应，得到化合物1。上述溶剂选用非质子性溶剂，优选甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；碱可选自：正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、三苯基甲基锂、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁中的一种或多种，优选正丁基锂；碱和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-2，优选为1-1.1个当量；环氧乙烷和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-50.0，优选为1-6个当量；四甲基乙二胺和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-5.0，优选为1-1.5个当量；反应温度为-40-60℃，优选为0-50℃；反应时间为1-48小时，优选为1-10小时。(2)化合物1酸化关环得到化合物2。上述步骤中酸选用无机酸或者有机酸，优选氢溴酸水溶液(40％-48％)、盐酸、稀硫酸、稀磷酸,多聚磷酸，或三溴化硼；酸和化合物1的投料摩尔比为1.0-100，优选为1-30个当量；反应温度为-40-160℃，优选为0-120℃；反应时间为1-48小时，优选为1-10小时。(3)化合物2转化为化合物3。化合物2溶于有机溶剂，碱作用下加入三氟甲磺酸酐，得到化合物3。上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或多种；碱可选有机碱或者无机碱，优选吡啶，或三乙胺；碱和化合物2的投料摩尔比伟1.0-20，优选为1-5个当量；三氟甲磺酸酐和化合物2的投料摩尔比为1-3，优选为1-1.2个当量；反应温度为-40-60℃，优选为0-50℃；反应时间为1-48小时，优选为1-10小时。(4)化合物3转化为化合物4。化合物3和丙烯酸乙酯(或丙烯酸甲酯)溶于有机溶剂，碱试剂、钯催化剂作用下和配体反应后得到化合物4。上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；丙烯酸乙酯(或丙烯酸甲酯)和化合物3的投料摩尔比为1.0-20，优选为1-6个当量；钯催化剂可以选用四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯等；钯催化剂和化合物3的投料摩尔比为0.01-1，优选为0.01-0.1个当量；碱可选有机碱或者无机碱，优选三乙胺、碳酸钾、氟化钾、或磷酸钾；碱和化合物3的投料摩尔比为1.0-20，优选为1-5个当量；配体为膦配体和氮卡宾类配体，优选为三苯基膦、三丁基膦、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的一种或多种，配体和化合物3的投料摩尔比为0.01-5，优选为0.01-0.1个当量；反应温度为-40-160℃，优选为50-100℃；反应时间为1-48小时，优选为1-12小时。(5)化合物4转化成化合物5。化合物4溶于有机溶剂，加入还原试剂得到化合物5。上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；还原试剂可以选用二异丁基氢化铝、红铝、硼烷-二甲硫醚、硼烷-四氢呋喃体系等中的一种；还原试剂和化合物4的投料摩尔比为1-20，优选为1-5个当量；反应温度为-40-160℃，优选为-10-100℃；反应时间为1-48小时，优选为1-12小时。(6)化合物5转化为化合物(I)。化合物5溶于有机溶剂，加入二乙基锌、二碘甲烷和手性配体，通过不对称Simmons–Smith反应得到化合物(I)。Simmons–Smith反应(西蒙斯－史密斯反应)是烯烃或炔烃与类卡宾(英语：carbenoid)发生反应生成环丙烷环系的有机反应。此反应以发现者HowardEnsignSimmons,Jr.(英语：HowardEnsignSimmons,Jr.)和R.D.Smith命名。上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙二醇二甲醚、二氯甲烷、N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；手性配体选用2-丁基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合物)、双恶唑啉类化合物、2-甲基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种他司美琼关键中间体(1R,2R)‑2‑(2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲醇的合成方法，其反应式如下：
【技术特征摘要】
1.一种他司美琼关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇的合成方法，其反应式如下：该方法包括如下步骤：(1)1,3-二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶剂，碱作用下加入环氧乙烷反应，得到化合物1；所述溶剂选用非质子性溶剂；反应温度为-40-60℃；反应时间为1-48小时；(2)化合物1酸化关环得到化合物2；该步骤中酸选用无机酸或者有机酸；反应温度为-40-160℃；反应时间为1-48小时；(3)化合物2溶于有机溶剂，碱作用下加入三氟甲磺酸酐，得到化合物3；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述碱为有机碱或者无机碱；反应温度为-40-60℃；反应时间为1-48小时；(4)丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯和化合物3溶于有机溶剂，碱试剂、钯催化剂作用下和配体反应后得到化合物4；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述碱为有机碱或者无机碱；所述配体为膦配体和氮卡宾类配体；反应温度为-40-160℃；反应时间为1-48小时；(5)化合物4溶于有机溶剂，加入还原试剂得到化合物5；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；反应温度为-40-160℃；反应时间为1-48小时；(6)化合物5溶于有机溶剂，加入二乙基锌、二碘甲烷和手性配体，通过不对称Simmons–Smith反应得到化合物(I)，即他司美琼关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；反应温度为-78-160℃；反应时间为1-48小时。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；所述碱选自：正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、三苯基甲基锂、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁中的一种或多种；所述碱和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-2；所述环氧乙烷和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-50.0；所述四甲基乙二胺和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-5.0；反应温度为0-50℃；反应时间为1-10小时。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸选自40％-48％的氢溴酸水溶液、盐酸、稀硫酸、稀磷酸,多聚磷酸或三溴化硼；所述酸和化合物1的投料摩尔比为1.0-100；反应温...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈友喜，
申请(专利权)人：上海阳帆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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