1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种1-

【技术实现步骤摘要】
1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法
本专利技术属于化工领域，涉及一种以3,4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯制备1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法。
技术介绍
2’,3’-二脱氧核苷类药物是具有很强的选择性抗HIV，HBV作用。而L型核苷类化合物，除了具有显著的医疗活性外，还有比D型核苷类化合物更小的毒性。已报道此类核苷的制备方法，先合成核苷，再选择性对糖基部分进行修饰。采用汇聚式的合成方法，合成途径简洁，中间体容易提纯，提高反应总产率，且有利于构建分子的多样式。1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖是2’,3’-二脱氧-L-核苷类药物的重要糖基中间体。其需求量逐年增加，1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖合成工艺的研发也受到人们的重视，以期寻找适应工业化生的合成工艺。现有的合成1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖方法（WO2009015208,Tetrahedron1974,30,3547-3552.J.Org.Chem.1992,57,3887-3894.）为：以L-谷氨酸为原料，经环化、酯化、还原、上保护、还原、去保护等得到目标产物，合成步骤如下：反应不足之处：两步还原反应，产率（65%）都较低，不适合工业化大生产。另有CN103242277A报导，以苯甲酰基或乙酰基为保护基的烯糖，在路易斯酸催化下，与甲醇/乙醇/叔丁醇进行重排反应；在甲醇钠的催化下，脱去保护基；再经钯碳催化加氢；最后在酸性条件下，得到呋喃与吡喃的混合物，反应过程如下：此反应以甲醇/乙醇/叔丁醇进行重排反应，反应产率不高且反应时间较长，还存在反应难处理、步骤较长、产物较多和不稳定等不足。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术的不足，以L-阿拉伯糖制得的L-阿拉伯糖烯为原料，提供反应步骤少、产率高合成1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的方法。本专利技术的技术方案，步骤如下：（1）制备化合物（Ⅱ）：以3,4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯（Ⅰ）和醇为原料，乙醚作溶剂，利用Lewisacids作为催化剂，进行Carbon-Ferrier重排，室温条件下搅拌1-24h后，分别用饱和Na2S2O3和NaHCO3溶液洗涤，干燥后过滤，减压馏除去溶剂，过快速柱提纯得到无色油状液体（Ⅱ）；（2）制备化合物（Ⅲ）：将（Ⅱ）用甲醇为溶解，碱为催化剂，冰浴下搅拌0.5h后，过滤，稀酸中和，过滤，减压去除溶剂，得到油状物和固体盐的混合物，加入乙酸乙酯溶解，过快速柱，减压旋干，得到淡黄色油状物（Ⅲ）；（3）制备化合物1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖（Ⅳ）：将（Ⅲ）中溶解在含稀酸的甲醇溶液，后加入钯碳溶液，抽真空，氮气置换，通入氢气催化氢化，室温搅拌12-48h后，加氨水中和，减压过滤，减压浓缩得无色油状产物（Ⅳ）。所述制备方法的反应历程为反应式中I所示结构烯糖，以L-阿拉伯糖为原料，参照Nucleosides,Nucleotides&NucleicAcids,2002,21(2),155-163等方法制得。以上步骤（1）所述糖烯I和醇和酸的摩尔比为1:1-5:0.01-0.2。其中的Lewisacids(路易斯酸)为单质碘、SnCl4、TiCl4、BF3·Et2O、BPh3，优选于单质碘；R为苄醇或烯丙醇及仲醇，优选于苄醇或烯丙醇；OH-为NaOH、KOH水溶液或醇溶液，或碱性树脂。步骤1）中，糖烯I和醇和路易斯酸的摩尔比为1:1-5:0.01-0.2，优选于1：2-3：0.05-0.1。步骤2）中，用甲醇为溶解，碱为催化剂，碱为NaOH、KOH水溶液或甲醇溶液浓度为0.01-0.2eq，或碱性树脂，脱除乙酰基，优选于碱性树脂。步骤3）中，用稀酸的甲醇溶液为0.01-1%浓度的稀盐酸；将（Ⅲ）中溶解在含稀酸的甲醇溶液，后加入钯碳溶液，通入氢气催化氢化，一步完成脱保护基，加氢、甲苷化。本专利技术的有益效果是：本专利技术选苄醇或烯丙醇及仲醇作反应底物，乙醚为溶剂，相比于甲醇、乙醇、叔丁醇等更有利于反应进行Carbon-Ferrier重排过程中的构型转换，提高反应产率；选用碱性树脂为催化剂，可减化了反应后处理过程；在酸性条件下的催化氢化简化了传统的先脱保护基再加氢、甲苷化两步过程，产物较稳定，使整个反应过程更适宜于工业化生产。具体实施方式实例1制备1-O–苄基-4-O–乙酰基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖称取L-阿拉伯烯糖（60g，0.3mol）用200mL乙醚溶解，然后加入苄醇(65g，0.6mol)。加入碘的乙醚溶液200mL（内含单质碘4g，16mmol）,室温条件下搅拌3-6小时。反应结束后，加入400mL饱和硫代硫酸钠溶液，除去剩下的单质碘。静置分层，有机层依次用500mL饱和NaHCO3，饱和NaCl溶液洗涤一次，水相用乙醚反萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥，减压蒸干溶剂，经过快速柱提纯（PE：EA=20：1）。得到无色油状液体56.0g（α和β两种异构体的混合物），产率75%。1HNMR(400M，CDCl3):δ2.08(s,3H),3.84–3.88(d,J=12.0,1H),4.19-4.22(d,J=12.0,1H),4.57~4.80(m,J=12,2H),4.95(d,J=9.0,1H),5.10(m,J=11.0,1H),6.06–6.08(t,J=12.0,2H),7.30–7.35(m,5H);13CNMR(400M，CDCl3):δ20.98,60.13,65.06,70.03,93.3,127.2,128.02,128.44,129.07,129.12,137.71,170.49.制备1-O–苄基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖将上步得到的1-O–苄基-4-O–乙酰基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖（24.8g，0.1mol）加入300mL甲醇作为溶剂，然后加入NaOH-MeOH（0.4g，0.01mol），冰浴下搅拌反应0.5-1小时，点板显示反应完毕后用稀盐酸中和，出现大量白色固体盐，过滤，减压蒸出溶剂，得到油状物和固体盐，加入200mL乙酸乙酯使得油状物充分溶解，过快速柱，减压旋干，得到无色或淡黄色油状物17.3g（α和β两种异构体的混合物），产率84%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.71(s,1H),3.69-3.71(m,2H),4.03(dd,J=12.6,2.7,1H),4.45(d,J=11.8,1H),4.67(d,J=11.8,1H),4.91(m,1H),5.75(dd,J=10.1,1H),6.01(m,1H),.7.40~7.11(m,5H)；13CNMR(400MHz,CDCl3):δ60.36,63.47,68.83,91.15,126.78,127.07,127.42,128.32,136.65.制备化合物1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖在1-O-苄基-2-L-阿拉伯吡喃烯糖（10.3g，0.05mol）中，加入150mL含0.1%HCl的甲醇溶液，加入1g10%的Pd/C，抽真空，N2置换三次，再用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑

【技术特征摘要】
1.一种1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：（1）制备化合物（Ⅱ）：以3,4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯（Ⅰ）和醇为原料，乙醚作溶剂，利用路易斯酸作为催化剂，进行Carbon-Ferrier重排，室温条件下搅拌1-24h后，分别用饱和Na2S2O3和NaHCO3溶液洗涤，干燥后过滤，减压馏除去溶剂，过快速柱提纯得到无色油状液体（Ⅱ）；（2）制备化合物（Ⅲ）：将（Ⅱ）用甲醇为溶解，碱为催化剂，冰浴下搅拌0.5h后，过滤，稀酸中和，过滤，减压去除溶剂，得到油状物和固体盐的混合物，加入乙酸乙酯溶解，过快速柱，减压旋干，得到淡黄色油状物（Ⅲ）；（3）制备化合物1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖（Ⅳ）：将（Ⅲ）中溶解在含稀酸的甲醇溶液，后加入钯碳溶液，抽真空，氮气置换，通入氢气催化氢化，室温搅拌12-48h后，加氨水中和，减压过滤，减压浓缩得无色油状产物（Ⅳ）。2.根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应历程为：其中的Lewisacids为单质碘、SnCl4、TiCl4、BF3·Et2O、BPh3，R为苄醇或烯丙醇及仲醇，OH-为NaOH、KOH水溶液或醇溶液，或碱性树脂。3.根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于步骤1...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷志伟，廖维林，曾创，刘宏，林春花，芮培欣，
申请(专利权)人：江西师范大学，
类型：发明
国别省市：江西,36