一种氟化查尔酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟化查尔酮的制备方法，包括以下步骤：首先将乙腈与甲醇混合配成反应溶剂，然后加入查尔酮和亲电氟化试剂Selectfluor，加热搅拌反应，反应结束生成黄色液体，过滤掉白色粉末，加热蒸干反应溶剂，柱层析法分离反应液，干燥得到固体产物氟化查尔酮，最高产率可达60％。本发明专利技术的制备方法简单直接，主反应仅需一步一锅完成，反应条件温和，无需苛刻反应环境，无需金属催化剂，氟源安全环保，价格低廉，大大节约了合成成本，适合大规模工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种氟化查尔酮的制备方法
本专利技术属于制药
，涉及一种氟化查尔酮的制备方法，特别涉及一种采用直接法将查尔酮直接氟化制备氟化查尔酮的方法。
技术介绍
氟是自然界中电负性最大的元素，其原子半径与氢原子最接近。药物设计中经常利用氟原子及含氟取代基的电子效应、阻碍效应、伪拟效应、渗透效应等。药物分子中氟的存在可以增强结合力、改变理化性质、提高代谢稳定性和反应选择性。查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物，其化学名为1,3-二苯基丙烯酮，以它为母体的化合物存在于甘草、红花等多种天然植物体中，是植物体内合成黄酮的前体。查尔酮及其衍生物具有抗肿瘤、抗氧化及清除氧自由基、抗胃溃疡、抗菌、抑制磷酸二酯酶、抗脱发、促进毛发再生及抗病毒等多种药理活性。查尔酮α位引入氟原子后，成为重要的含氟医药中间体。含氟查尔酮的制备主要有两种途径：一是直接氟化法，即通过亲电或亲核氟化试剂在非氟底物上直接引入氟；另一种是含氟砌块法，即从含氟原料出发通过官能团的转换和碳-碳键的形成合成含氟有机分子。文献1(InnaVints,ShlomoRozen.TheJournalofOrganicChemistry79(2014)7261–7265)报道了黄酮类化合物在氟气作用下，先实现α,β不饱和位置的二氟化，然后脱去氟化氢实现α位氟化。该文献为通过直接法制备氟化黄酮类化合物(查尔酮属黄酮类化合物)，选用氟气为氟化试剂，制备方法十分危险，条件苛刻，且氟气反应活性过强，不宜控制，使得在一些特殊分子中或分子的特定位置引入氟原子受到了限制。含氟砌块法即利用含氟中间体作为合成砌块，通过适当的化学转化来合成含氟目标分子。文献2(JinlongQian,et.al.Synlett33(2014)123-126)报道了α-氟-β-酮酯与醛类在强碱作用下通过发生分子间的亲核加成、消去反应，最终生成α-氟-α,β-不饱和酮酯，该反应采用含氟砌块法制备氟化查尔酮，需提前制备含氟反应原料α-氟-β-酮，然后与苯甲醛反应生成氟化查尔酮，反应步骤多，增加了实验成本。
技术实现思路
针对现有的氟化查尔酮制备方法中存在的氟化试剂毒性大、反应程度不易控制、合成工艺复杂的问题，本专利技术提供了一种无催化剂、工序简单、氟源便宜易得且反应条件温和的氟化查尔酮的制备方法。本专利技术的技术方案为：一种氟化查尔酮的制备方法，以乙腈和甲醇的混合溶液为反应溶剂，将1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮双环[双环[2.2.2]辛烷双(四氟化硼)](F-TEDA-BF4，Selectfluor)作为氟化试剂与查尔酮进行反应，制备得到氟化查尔酮，具体步骤如下：首先将乙腈和甲醇按比例混合配成反应溶剂，然后加入查尔酮和亲电氟化试剂Selectfluor，搅拌升温至65～75℃进行反应，反应结束后冷却，蒸干除去反应溶剂后分离产物，干燥即得氟化查尔酮。所述的乙腈和甲醇的体积比为8～10:1。所述的Selectfluor与查尔酮的摩尔比为1.8～2.3:1。所述的反应时间为8～20h。本专利技术与现有技术相比，其显著优点是：(1)采用“直接法”一步实现氟化，简单方便，且与现有的直接法相比较，反应条件温和，氟化试剂安全方便、价格低廉；(2)不需要催化剂，仅需在一定配比的反应溶剂中加热反应，节省了经济成本，适用于大规模工业生产。附图说明图1为实施例1制得的氟化查尔酮的核磁1H谱图。图2为实施例1制得的氟化查尔酮的核磁19F谱图。图3为实施例1制得的氟化查尔酮的核磁13C谱图。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术作进一步详述。本专利技术的一种氟化查尔酮的制备方法，其反应式如下：首先将乙腈和甲醇按体积比为8:1～10:1的比例混合，配成反应溶剂，然后加入查尔酮和亲电氟化试剂Selectfluor，搅拌升温至65～75℃进行反应，反应结束后冷却至室温，蒸干除去反应溶剂后采用柱层析法分离产物(V(乙酸乙酯)：V(石油醚)为20:1)，干燥即得氟化查尔酮。实施例1第一步：用450mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反应溶剂。第二步：将20.8g查尔酮和70gSelectfluor加入到反应器中，升温至65℃，加热搅拌反应8h。第三步：将反应得到的混合液冷却至室温，旋干，采用柱层析的方法分离并蒸干可得产物氟化查尔酮13.6g。所得产物氟化查尔酮的分子式为：图1，2和3为制得的氟化查尔酮的核磁谱图，其中，图1为1H谱图，图2为19F谱图，图3为13C谱图。图1中通过积分和位移位置，可知产物有10个氢原子；图2可看出产物含有一个氟原子，通过观察位移可知氟原子位于α位；图3可看出产物碳的个数为15；综合以上三图，可知产物为目标产物。实施例2第一步：用400mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反应溶剂。第二步：将24.2g4’-氯查尔酮和63.7gSelectfluor加入到反应器中，升温至65℃，加热搅拌反应12h。第三步：将反应得到的混合液冷却至室温，旋干，采用柱层析的方法分离并蒸干可得产物氟化查尔酮15.6g。实施例3第一步：用450mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反应溶剂。第二步：将22.2g4’-甲基查尔酮和68gSelectfluor加入到反应器中，升温至68℃，加热搅拌反应18h。第三步：将反应得到的混合液冷却至室温，旋干，采用柱层析的方法分离并蒸干可得产物氟化查尔酮14.4g。实施例4第一步：用460mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反应溶剂。第二步：将27.6g4-三氟甲基查尔酮和83.7gSelectfluor加入到反应器中，升温至75℃，加热搅拌反应20h。第三步：将反应得到的混合液冷却至室温，旋干，采用柱层析的方法分离并蒸干可得产物氟化查尔酮17.4g。实施例5第一步：用500mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反应溶剂。第二步：将22.2g2’-甲基查尔酮和71gSelectfluor加入到反应器中，升温至70℃，加热搅拌反应12h。第三步：将反应得到的混合液冷却至室温，旋干，采用柱层析的方法分离并蒸干可得产物氟化查尔酮13.4g。实施例6第一步：用450mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反应溶剂。第二步：将27.6g2-三氟甲基查尔酮和70gSelectfluor加入到反应器中，升温至73℃，加热搅拌反应12h。第三步：将反应得到的混合液冷却至室温，旋干，采用柱层析的方法分离并蒸干可得产物氟化查尔酮16.6g。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟化查尔酮的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：首先将乙腈和甲醇按比例混合配成反应溶剂，然后加入查尔酮和Selectfluor，搅拌升温至65～75℃进行反应，反应结束后冷却，蒸干除去反应溶剂后分离产物，干燥即得氟化查尔酮。

【技术特征摘要】
1.一种氟化查尔酮的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：首先将乙腈和甲醇按比例混合配成反应溶剂，然后加入查尔酮和Selectfluor，搅拌升温至65～75℃进行反应，反应结束后冷却，蒸干除去反应溶剂后分离产物，干燥即得氟化查尔酮。2.根据权利要求1所述的氟化查尔酮的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：张斌，易文斌，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32