关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂，含有低分子量黄原胶，其相对分子质量为10~199万，其含量为0.01%~5%（w/v），其渗透压为200~400 mOsmol/L，pH值为5.5~9。所述低分子量黄原胶药物制剂采用以下制备方法获得：将浓度为1%~10%的相对分子量为300万的原料黄原胶水溶液，调节pH至5~10，加入高压反应釜，在一定压力及温度下搅拌进行反应，产物使用无水乙醇沉淀，洗涤干燥后得到相对分子质量为10~199万的黄原胶，上述黄原胶与其他成分混合均匀成为制剂。本关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂可作为改善和治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤应用，具有体内滞留时间长、可降解代谢途径排出体内，安全性高的优点。

Pharmaceutical preparation containing low molecular weight xanthan gum for injection of joint cavity and preparation method thereof

The invention discloses a joint cavity injection with drug formulations containing low molecular weight xanthan gum, containing low molecular weight xanthan gum, the relative molecular mass of 10~199 million, the content of 0.01%~5% (w/v), the osmotic pressure of 200~400 mOsmol/L, pH = 5.5~9. The low molecular weight xanthan gum by pharmaceutical preparation method is as follows: to obtain the concentration of the relative molecular mass of 1%~10% is 3 million of the raw materials of xanthan gum solution, adjusted to pH 5~10, joined the autoclave under certain pressure and temperature under stirring for reaction product with ethanol precipitation, obtained after washing and drying the relative molecular mass of xanthan gum 10~199 million, the xanthan gum and other ingredients as preparations. Pharmaceutical formulations containing low molecular weight xanthan gum can be used for improving and treating rheumatic arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, synovitis and / or cartilage damage by the application of intra-articular injection of in vivo has long residence time, can degrade the metabolic pathway from the body, has the advantages of high safety.

【技术实现步骤摘要】
关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂及其制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂及制备方法。
技术介绍
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种在手指，臀部，肩膀和膝盖等关节常见的炎性疾病，以软骨降解和骨质增生为特点，发病时伴随着关节疼痛，运动受限，病情严重者甚至出现运动功能丧失，严重的影响了患者的日常生活。目前我国不同年龄原发性骨关节炎患病率分别是：40至49岁为30.1%，50至59岁48.7%，60至69岁为62.2%，70岁以上为62%。我国已成为世界上OA患病人数最多的国家之一。OA给中老年人带来了极大的痛苦和经济负担，已成为导致人类残疾的第一大疾病，被称为“不死的癌症”。因此开发有效的治疗OA的方案具有重要的社会效益和应用价值。自上世纪80年代，黏弹性材料补充疗法问世，即通过注射透明质酸防治软骨缺损疾病如骨关节炎，并取得了革命性的进展。透明质酸作为软骨基质的重要组成部分，对软骨基质的平衡具有极其重要的意义。通过关节腔内直接给予高黏弹性的透明质酸钠，可保护并修复关节软骨。单独应用透明质酸钠虽可保护及修复损伤的软骨，但作用时间短，修复速度慢，需多次注射给药且疗程长。医用几丁糖近年来也被用于注射关节腔保护软骨，医用几丁糖保护关节软骨的机理在于几丁糖在理化性质上与关节内氨基多糖相似，具有黏弹性，缓吸收性。但是医用几丁糖热稳定性较差，注射液不能高温灭菌，只能过滤灭菌，产品染菌风险的概率较高。黄原胶（Xanthan）又称汉生胶，是由野油菜黄单胞杆菌（Xanthomonascampestris）分泌的一种胞外酸性多糖，是国外20世纪50年代开始研究，60年代末开始应用的一种功能性水溶胶。黄原胶因其优良的理化性质：分散液的高黏度、触变性、稳定性、安全性等被关注和研究，并在食品工业、医药工业、采油、涂料等诸多方面得到了广泛的应用。黄原胶的水溶液具有特殊的触变性，因为黄原胶是一种典型的假塑性流体，在低剪切速率下具有高黏度，随着剪切速率的增加黏度逐渐降低，停止剪切后，黏度会迅速恢复，黄原胶的该特点使其作用于活动的骨关节时，更有利于运动渗透，起到很好的物理填充和润滑作用，更好的保护软骨组织；而且黄原胶对温度不敏感，应用于医药领域时，可高温灭菌，注射更加安全。然而，常规分子量的黄原胶（相对分子量为200万~2000万）十分稳定，不易被体内酶和自由基降解，难以由机体代谢排出。。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有相对分子质量为10万~199万的低分子量黄原胶的药物制剂，其可用于预防风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎，保护骨关节炎中关节软骨以及修复受损的关节软骨，且可通过降解等代谢途径从体内排出；本专利技术还提供了一种含低分子量黄原胶的药物制剂的制备方法，方法快速简单，杂质含量低。一种关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂，其特征在于，含有低分子量黄原胶，其相对分子质量为10万~199万，其在制剂中的含量为0.1%~5%（w/v），制剂的渗透压为200~400mOsmol/L，制剂的pH值为5.5~9。上述药物制剂采用以下制备方法获得：将相对分子量为300万的原料黄原胶水溶液，原料黄原胶浓度为1%~10%，调节pH至5~10，加入高压反应釜，在温度为50~150℃，压力为0.2~2.0MPa条件下搅拌，产物使用无水乙醇沉淀，洗涤干燥后得到相对分子量为10万~199万的黄原胶，上述黄原胶与其他成分混合均匀制成制剂。作为优选，上述药物制剂中低分子量黄原胶的相对分子量为100万~150万，在制剂中的含量为0.5%~5%（w/v），更优选为1%~3%（w/v），制剂的pH值为7~8。上述药物制剂的剂型为可用于关节腔内注射的任何剂型，优选液体制剂或凝胶制剂，注射剂量为1~3mL，优选2mL。上述药物制剂用于改善和治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和软骨损伤。上述药物制剂，所述其他成分选自刺槐豆胶、结冷胶、卡拉胶、琼脂糖、果胶、阿拉伯树胶、溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧化剂、增黏剂和防腐剂中的至少一种。上述成分与相对分子量为10万~199万的低分子量黄原胶通过直接混合或其他常规方式混合均匀成为制剂，或在使用前将各组方现场伍配。一种关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂的制备方法，包括以下步骤：（1）将0.1%~1%相对分子量为300万的原料黄原胶水溶液，调节pH至5~10；（2）上述水溶液加入高压反应釜，在温度为50~150℃，压力为0.2~2.0MPa条件下搅拌进行反应，得产物；（3）上述产物使用无水乙醇沉淀，洗涤干燥后得到相对分子量为10万~199万的黄原胶；（4）将上述相对分子量为10万~199万的黄原胶与其他成分混合均匀制成药物制剂。上述的制备方法中反应时间为5~30min，搅拌速度为50~200转/min，反应釜填充气体为氮气。上述制备方法中原料黄原胶水溶液中氯化钠浓度为1%~5%，EDTA钠盐加入量为50~500mg/L，以盐酸或氢氧化钠调节pH。上述的制备方法中无水乙醇的用量为产物体积的3~7倍。本专利技术中10万~199万的低分子量黄原胶制剂的制备方法快速简单，条件控制简单，不添加强酸强碱及催化剂，产品杂质少，通过高温灭菌即可作注射用的含黄原胶的药物制剂中原料。含10万~199万的低分子量黄原胶的药物制剂，不但具有缓冲、润滑、保护软骨等物理方面的作用，而且具有生物活性，可通过调控Capsase-3，Bax和Bcl-2介导线粒体凋亡信号通路以抑制软骨细胞凋亡，进而治疗和缓解关节炎，可用于改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤。含10万~199万分子量的黄原胶制剂在关节腔作用时间与相对分子质量为200万~2000万的黄原胶制剂相比差异不显著，作用时间长；但与200万~2000万分子量的黄原胶制剂不同的是，10万~199万分子量的黄原胶制剂最终可通过降解等代谢途径从体内排出，因此，其安全性优于200万~2000万分子量的黄原胶制剂。具体实施方式实施例1低分子量黄原胶的制备方法取10g分子量为300万的黄原胶溶于1000ml注射用水中，加氯化钠50g、EDTA钠50mg，调节pH5，以50转/min速度搅拌至充分溶解。将溶液置于高压反应釜中，反应压力0.4MPa，反应温度75℃，反应时间为15min，以3000ml无水乙醇沉淀样品，洗涤干燥得到黄原胶样品，经多角度激光散射器检测其Mw为150万。实施例2低分子量黄原胶的制备方法取30g分子量为300万的黄原胶溶于1000ml注射用水中，加氯化钠30g、EDTA钠100mg，调节pH7，以100转/min速度搅拌至充分溶解。将溶液置于高压反应釜中，反应压力1MPa，反应温度100℃，反应时间为10min，以5000ml无水乙醇沉淀样品，洗涤干燥得到黄原胶样品，经多角度激光散射器检测其Mw为100万。实施例3低分子量黄原胶的制备方法取100g分子量为300万的黄原胶溶于1000ml注射用水中，加氯化钠10g、EDTA钠200mg，调节pH10，以200转/min速度搅拌至充分溶解。将溶液置于高压反应釜中，反应压力1.6MPa，反应温度135℃，反应时间为25min，以70本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂，其特征在于，含有低分子量黄原胶，其相对分子质量为10万~199万，其在制剂中的含量为0.01 %~5 %（w/v），制剂的渗透压为200~400 mOsmol/L，制剂的pH值为5.5~9。

【技术特征摘要】
1.一种关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂，其特征在于，含有低分子量黄原胶，其相对分子质量为10万~199万，其在制剂中的含量为0.01%~5%（w/v），制剂的渗透压为200~400mOsmol/L，制剂的pH值为5.5~9。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，采用以下制备方法获得：将1%~10%相对分子量为300万的原料黄原胶水溶液，调节pH至5~10，加入高压反应釜，在温度为50~150℃，压力为0.2~2.0MPa条件下搅拌进行反应，产物使用无水乙醇沉淀，洗涤干燥后得到相对分子量为10万~199万的黄原胶，将上述黄原胶与其他辅料混合均匀制成制剂。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，低分子量黄原胶的相对分子量为100万~150万，在制剂中的含量为0.5%~5%（w/v），制剂的pH值为7~8。4.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，低分子量黄原胶在制剂中的含量为1%~3%（w/v）。5.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，剂型为用于关节腔内注射的任何剂型，优选液体制剂或凝胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌沛学，刘飞，韩冠英，朱希强，陈磊，张晓元，陈勉，陈启鑫，邵华荣，程艳玲，张建强，张治云，王勤，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，山东福瑞达医药集团公司，
类型：发明
国别省市：山东,37