低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法技术

本发明专利技术提供低吸湿性形式的阿立哌唑的及其制备方法；即使当包含阿立哌唑酐结晶的药剂进行长期储存时，这种形式的阿立哌唑也不转化为水合物或减损其最初溶解度。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

Low hygroscopic aripiprazole medicine and process for producing the same

The invention provides a preparation method and low moisture absorption in the form of aripiprazole; even when agents containing the aripiprazole anhydride crystals for long-term storage, this form will not convert to a hydrate or lose their original solubility.

【技术实现步骤摘要】
低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法本申请是中国专利申请号02801754.4(PCT/JP02/09858)，申请日2002年9月25日，专利技术名称为“低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法”的分案申请。专利技术详述专利
本专利技术涉及具有低吸湿性的阿立哌唑(aripiprazole)的改进形式和这种改进形式的制备方法。专利技术背景阿立哌唑，7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药(U.S.4,734,416和U.S.5,006,528)。精神分裂症是一种以错觉、幻觉和完全脱离他人的常见类型精神病。精神分裂症的发作一般发生在16和25岁之间的年龄，并在全世界中影响1/100的个体。它比阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、胰岛素依赖性糖赖病和肌肉萎缩症更为盛行。早期诊断和治疗可以导致恢复和结果的显著改善。而且，早期治疗介入可以避免昂贵的住院治疗。根据日本未审查的专利申请191256/1990的实施例1，例如通过以下方法制备阿立哌唑酐结晶：使7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(piperadine)反应，并用乙醇重结晶所得的粗阿立哌唑酐。而且，根据第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6-8日)，通过在80℃下加热阿立哌唑水合物而制备阿立哌唑酐结晶。但是，由上述方法得到的阿立哌唑酐结晶的缺点是其显著的吸湿性。这些结晶的吸湿性使它们难以加工，因为必须采取昂贵和繁重的措施确保它们在加工和配制过程中不与湿气接触。如果与湿气接触，则无水形式吸收水转化成含水形式。这带来许多缺点。第一，含水形式的阿立哌唑的缺点是比无水形式的阿立哌唑的生物利用度小和溶解度低。第二，每批含水与无水阿立哌唑药品数量的变化不能满足药品管理机构设定的规范。第三，研磨可能导致药物物质，常规的酐粘附到制造设备上，从而导致加工延迟、操作者受累增加、成本增大、维护增加和产率降低。第四，除了由于在这些吸湿性酐加工期间湿气引入导致的问题之外，在储藏和操作期间湿气吸收的可能性将不利地影响阿立哌唑药物的溶解度。因此，产品的贮藏期限显著缩短和/或包装成本显著增加。非常期望发现一种具有低吸湿性的阿立哌唑形式，从而有利于药物加工和生产具有改进的贮藏期限、适宜的溶解度和适宜的生物利用度的阿立哌唑药品所需的配制操作。而且，第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6-8日)指出，阿立哌唑酐结晶作为I型结晶和II型结晶存在；阿立哌唑酐的I型结晶可以通过使用阿立哌唑的乙醇溶液结晶或通过在80℃下加热阿立哌唑水合物而制备；而阿立哌唑酐的II型结晶可以通过在130-140℃下将阿立哌唑酐加热15小时制备。通过上述方法，不能容易地以具有良好的可重复性的工业规模制备高纯度的阿立哌唑酐II型结晶。专利技术概述因此，本专利技术提供一种具有低吸湿性并更易于药物加工和配制的形式的阿立哌唑。本专利技术者已发现这种低吸湿性形式的阿立哌唑是本文定义为酐B的结晶物质。这种无水结晶物质的一种具体的制备方法已被发现并构成本专利技术的另一方面。具体地，作为本专利技术的一方面，已发现为了生产具有目标药学性能的酐B和利用最有效的方法，本文定义的水合物A必须用作中间产物。还发现必须实行特定的加工顺序以形成水合物A。已发现水合物A的制备需要研磨本文定义为常规水合物的物质。然后，可以通过本文所定义的适宜的加热将水合物A转化为酐B。令人惊奇的是，如果先将常规水合物加热然后研磨，则形成严重的结块从而使这种加工在工业上不具有适宜性。本专利技术的一个目的是提供新的阿立哌唑酐结晶。而且，本专利技术的另一目的提供即使在包含阿立哌唑酐的药物组合物长期保存时，既不容易转化为水合物又基本上不降低最初溶解度的阿立哌唑酐结晶。本专利技术的另一目的是提供制备方法以具有良好的可重复性的工业规模获得高纯度的阿立哌唑酐结晶。本专利技术者已进行目标在于实现上述目的的研究工作。在此研究过程中，他们发现当在特定的温度下加热已知的阿立哌唑酐时可以获得目标阿立哌唑酐结晶。而且，本专利技术者已发现可以通过使用特定的溶剂重结晶已知的阿立哌唑酐而获得目标阿立哌唑酐结晶。而且，本专利技术者发现可以通过将已知的阿立哌唑酐悬浮在特定的溶剂中并加热如此得到的悬浮液而获得目标阿立哌唑酐结晶。因此本专利技术在这些发现和认识的基础上完成。附图的简要说明图1是实施例1得到的阿立哌唑水合物A的热重量/差热图(thermogravimetric/differentialthermogram)。图2表示实施例1得到的阿立哌唑水合物A的1H-NMR光谱(DMSO-d6,TMS)。图3是实施例1得到的阿立哌唑水合物A的X射线衍射图。图4表示实施例2得到的阿立哌唑酐结晶B的1H-NMR光谱(DMSO-d6,TMS)。图5是实施例2得到的阿立哌唑酐结晶B的X射线衍射图。图6是实施例3得到的阿立哌唑水合物的热重量/差热图。图7是参照实施例3得到的阿立哌唑水合物的X射线衍射。图8表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的热重量/差热分析吸热曲线。图9表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的1H-NMR光谱(DMSO-d6,TMS)。图10表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的X射线衍射光谱。图11表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的IR光谱。图12表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的固体13C-NMR光谱。图13表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的热重量/差热分析吸热曲线。图14表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的1H-NMR光谱(DMSO-d6,TMS)。图15表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的X射线衍射光谱。图16表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的IR光谱。图17表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的固体13C-NMR光谱。图18表示实施例14得到的阿立哌唑酐的E型结晶的热重量/差热分析吸热曲线。图19表示实施例14得到的阿立哌唑酐的E型结晶的1H-NMR光谱(DMSO-d6,TMS)。图20表示实施例14得到的阿立哌唑酐的E型结晶的X射线衍射光谱。图21表示实施例14得到的阿立哌唑酐的E型结晶的IR光谱。图22表示实施例15得到的阿立哌唑酐的F型结晶的热重量/差热分析吸热曲线。图23表示实施例15得到的阿立哌唑酐的F型结晶的1H-NMR光谱(DMSO-d6,TMS)。图24表示实施例15得到的阿立哌唑酐的F型结晶的X射线衍射光谱。图25表示实施例15得到的阿立哌唑酐的F型结晶的IR光谱。图26表示实施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型结晶的热重量/差热分析吸热曲线。图27表示实施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型结晶的1H-NMR光谱(DMSO-d6,TMS)。图28表示实施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型结晶的X射线衍射光谱。图29表示实施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型结晶的IR光谱。图30表示实施例16-a)得到的玻璃形式的阿立哌唑酐的热重量/差热分析吸热曲线。图31表示实施例16-本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的低吸湿性形式的阿立哌唑结晶B的药物组合物，所述结晶B具有与图5所示的粉末X射线衍射光谱相同的粉末X射线衍射光谱；具有在IR(KBr)光谱的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm

【技术特征摘要】
2002.03.27 CA 2379005;2001.09.25 JP 2001-290645;201.包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的低吸湿性形式的阿立哌唑结晶B的药物组合物，所述结晶B具有与图5所示的粉末X射线衍射光谱相同的粉末X射线衍射光谱；具有在IR(KBr)光谱的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1处的特定的红外吸收谱...

【专利技术属性】
技术研发人员：坂东卓治，青木聪之，川崎淳一，石上诚，谷口洋一，薮内刚，藤本圣，西冈佳宏，小林功幸，藤村勤，高桥正典，阿部薰，仲川知则，新浜光一，宇积尚登，富永道明，大井祥博，山田昌平，富川宪次，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP