氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物及其制备方法与在制药中的应用。氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物是新发现的具有全新结构的拓扑异构酶I抑制剂，该化合物的结构如通式I所示，具有明显抗肿瘤活性。本发明专利技术还提供了该类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物的制备方法，以及在制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物中的应用。

Tumor derivatives of oxygen or sulfur miscellaneous alkaloids and preparation method thereof

The invention relates to the technical field of medicine, in particular to an oxygen or sulfur miscellaneous alkaloid derivative and a preparation method thereof and an application in the pharmaceutical industry. As a new topoisomerase I inhibitor with a novel structure, the compounds of oxygen and sulfur derivatives have obvious antitumor activity, as shown in general formula I. The present invention also provides the preparation method of this kind of oxygen or sulfur miscellaneous alkaloid derivative, and its application in preparing topoisomerase inhibitor and antineoplastic medicine.

【技术实现步骤摘要】
氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法。
技术介绍
DNA拓扑异构酶I(topoisomeraseI，TopoI)是细胞DNA复制、转录、重组和修复的必需酶，在肿瘤细胞中，尤其是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常组织，选择性抑制TopoI的药物可以对肿瘤细胞具有较高的选择性。该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。喜树碱是经典的拓扑异构酶I抑制剂，目前已有三个喜树碱类化合物进入临床使用，分别是依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)和贝洛替康(Belotecan)。然而，该类化合物活性必需的内酯结构在人体内过快的水解成无活性的羧酸盐，而且水溶性差、毒性大。为了克服喜树碱类化合物的缺陷，近年来先后获得苯并菲啶类化合物、茚并异喹啉类、吲哚并咔唑类等非喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂。在前期研究中，本申请人对吴茱萸碱进行了结构修饰和改造，合成了一批吴茱萸碱类的衍生物，已经申请的专利如下：中国专利CN201010117531.0，专利技术名称为“取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法”，授权公布号为CN101787025B；中国专利CN201110188588.4，专利技术名称为“吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用”，授权公布号为CN102311434B。本专利技术是在前期工作的基础上，进一步通过对吴茱萸碱进行骨架跃迁，得到一类具有较强抗肿瘤活性的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，本专利技术的另一目的是提供该类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物的制备方法，本专利技术的第三目的是提供该类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物的应用。本专利技术的第一方面，是提供一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物(包括其消旋体，以及d-型或l-型异构体)及其药学上可接受的盐，所述的化合物的结构如通式Ⅰ所示：其中，R1表示苯环上的各种取代基或是苯环。其中苯环上的取代基可以是单取代，也可以是多取代，取代基团表示：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基。优选R1表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基。X表示下列基团：氧，硫；Y表示下列基团：氧，硫；R2表示下列基团：氢、卤素、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基。优选R2表示下列基团：氢，卤素，甲氧基，羟基。R3表示氢，对氯苯甲酰基；本文中所讲的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团(如低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基)；环烷基是指含3至7个碳的环。上述氧杂或硫杂吴茱萸碱类化合物可以为其消旋体，也可以为其d-型或l-型异构体。经试验抗肿瘤效果较好的本专利技术的优选化合物各基团的组合详见表1，核磁和质谱数据见表2。表1：本专利技术部分优选化合物的化学结构本专利技术还提供了该类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐是有机酸盐或无机酸盐。所述的无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等；所述的有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等。本专利技术的第二方面，是提供了上述的一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术的化合物的反应流程如下：具体步骤为：1、化合物VII的制备取代色胺I在甲酸乙酯中80℃回流12小时，得到取代的N-甲酰基色胺II。取代的N-甲酰基色胺II与三氯氧磷0-5℃反应2小时，再在室温下反应2小时得到中间体III。取代的邻羟基苯甲酸或取代的邻巯基苯甲酸IV-1在二氯甲烷中与氯化亚砜50℃回流3小时,得到中间体V-1。化合物III和V-1在二氯甲烷中室温反应2小时，得到目标化合物VI(X为氧或硫)。2、化合物VII制备化合物VI溶于适量DMF中，以NaH为碱与对氯苯甲酰氯80℃反应3小时，制得化合物VII。3、化合物VII-1制备硝基取代的化合物VII溶于适量乙酸乙酯中，加入适量10％钯碳，常温常压下氢气还原，反应过夜，得到目标产物VII-1。4、化合物VII-2制备化合物VII-1溶于二氯甲烷中，加入适量的三乙胺为碱，加入烷基酰氯室温下反应5h，制得化合物VII-2。5、化合物VII-3制备化合物VII-1溶于甲醇中，与烷基取代的醛室温反应30min，用乙酸调节PH为5-6，加入1.5倍当量的氰基硼氢化钠，反应30min，得到化合物VII-3。6、化合物VIII制备化合物VII溶于适量甲苯中，与劳森试剂120℃反应4小时得到化合物VIII。7、化合物Ⅸ制备化合物VII溶于适量二氯甲烷中，与三溴化硼在-78℃反应6h得到化合物Ⅸ。本专利技术的化合物可进一步制备药学上可接受的盐。如用含有10-酚羟基的化合物与等摩尔量的碱如NaOH反应制备钠盐；用含有10-酚羟基的化合物与磷酸反应制备磷酸盐等。本专利技术的化合物可通过手性柱拆分的方法制备d-型或l-型异构体。以化合物75为例进行说明。采用OJ-H手性柱(ChiralCelOJ-H，流速35mL/min)进行拆分。流动相为乙醇：CO2＝30:70。两个异构体的保留时间分别为10.99min和11.88min，旋光度分别为[ɑ]D25＝+114.0(c＝0.001g/mLinDCM),-114.0(c＝0.001g/mLinDCM)。本专利技术的第三方面，是提供了上述的一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶抑制剂中的应用。选取部分化合物进行拓扑异构酶I的酶抑制活性测试。实验方法采用凝胶电泳法(如JMedChem.2012,55:7593-7613)。具体实验方法和实验结果参照实施例83。本专利技术还提供了上述的一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌等。对本专利技术的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法,细胞株选用A549(人肺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)、MDA-MB-435(人乳腺癌细胞)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。以上实验结果表明，本专利技术的化合物具有良好的抗肿瘤活性，大部分化合物的抗肿瘤活性优于拓扑替康，部分化合物的抗肿瘤活性优于喜树碱，因此本专利技术化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。附图说明图1是化合物75的两个异构体的保留时间；图2是本专利技术部分吴茱萸碱类衍生物对TopoI的酶抑制实验(200μM时抑制作用)；其中：条带1：超螺旋质粒DNA(pBR322)；条带2,DNA+Top1；条带3,DNA+Top1+CPT；条带4-16,DNA+Top1+吴茱萸碱衍生物(1,6,13,16,31,33,36,42,6本文档来自技高网...

【技术保护点】
氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d‑型或l‑型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构如通式I所示：

【技术特征摘要】
1.氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构如通式I所示：其中，R1、X、Y、R2、R3的组合如下：2.根据权利要求1所述的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是有机酸盐或无机酸盐。3.根据权利要求2所述的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛春泉，张万年，王胜正，方堃，董国强，缪震元，姚建忠，李振钢，何世鹏，陈伟，蒋琰，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31