一种药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种药物中间体的制备方法。如式2‑1所示的药物中间体的制备方法包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物2和二苯二硫醚（PhSSPh）进行如下所示的反应，即可；其中，所述的碱为YHMDS，Y为碱金属离子。本发明专利技术还公开了如式1的药物中间体的制备方法。本发明专利技术的制备方法后处理简单，较为环保，成本低，收率较高，适用于工业化。

Method for preparing medicine intermediate

The invention discloses a preparation method of a pharmaceutical intermediate. Method for preparing pharmaceutical intermediates such as type 2 shown in Figure 1 includes the following steps: a solvent, in the presence of alkali compounds 2 and two benzene two sulfide (PhSSPh) are shown in the following reaction, which can; the base for YHMDS, Y for alkali metal ions. The invention also discloses the preparation method of the medicine intermediate, such as formula 1. The preparation method of the invention has the advantages of simple post-treatment, environmental protection, low cost and high yield, and is suitable for industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体的制备方法
本专利技术具体的涉及一种药物中间体的制备方法。
技术介绍
(3R,7aS)-3-苯基-1,7a-二氢-5H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-酮（化合物1），是有机合成和药物合成中的重要中间体。在有机合成中其可以作为不对称合成的手性起始原料（参见J.Am.Chem.SOC.1989,111:1524-1525;TetrahedronLetters,1991,32(10):1379-1380;Syn.Lett.,1990,501,J.Org.Chem.1999,64,547-555,Tetrahedron:Asymmetry,2001,12:1353–1358,Tetrahedron,2004,60:8031–8035.）。在药物合成中，化合物1可以用于抗丙肝药物Boceprevir（参见J.Med.Chem.2006,49:6074-6086.）以及forodesineHCl（参见TetrahedronLetters,2009,50:5198–5200.）等的合成。YasumasaHamada等在1989年报道了化合物1的合成方法（参见J.Am.Chem.SOC.1989,111:1524-1525.）。其以化合物2为原料经取代、氧化、消除等共三步反应两步操作，两次柱层析后得到化合物1，收率75%，该方法收率适中，但是用到了毒性大且极其昂贵的硒试剂，另外两次柱层析的操作也颇为繁琐。RuiZhang等1999年报道的方法对YasumasaHamada的方法进行了一定的改进（参见J.Org.Chem.1999,64:547-555.）其不同之处在于用苯基氯化硒代替苯基溴化硒，并且采用双氧水作氧化剂，收率为72%。双氧水代替臭氧有了较大改进但是同样使用了价格昂贵且毒性很大的硒试剂，后处理依旧采用两次柱层析较为繁琐。SousukeHara等2004报道了以Mukaiyama试剂（N-叔丁基苯硫腈氯化物）合成化合物1，收率71%（参见Tetrahedron,2004,60:8031–8035.）。VivekanandP.Kamath等2009年报道了以Meyers试剂（苯基亚硫酸甲酯）合成化合物1，收率65%（参见TetrahedronLetters,2009,50:5198–5200.）。上述两种方法都存在一个问题，Mukaiyama试剂和Meyers试剂都需要自行制备，成本相对较高，经济性不佳。本申请的专利技术人经过大量的文献检索和调研发现Nagasaka等报道了一种制备(3R，7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮（化合物3）的方法（参见Chem.Pharm.Bull.,1995,43(7):1081-1088）。其以(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮为原料经取代、氧化、消除三步反应两次柱层析后制得化合物3，收率58%。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的(3R,7aS)-3-苯基-1,7a-二氢-5H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-酮（化合物1）的制备方法中，后处理繁琐，试剂毒性大，成本较高，收率较低等缺陷，而提供了一种药物中间体的制备方法。本专利技术的制备方法后处理简单，较为环保，成本低，收率较高，适用于工业化。本专利技术提供了一种如式2-1所示的药物中间体的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物2和二苯二硫醚（PhSSPh）进行如下所示的反应，即可；其中，所述的碱为YHMDS，其中，HMDS为六甲基二硅基胺基，Y为碱金属离子。其中，所述的碱金属离子较佳的为锂、钠或钾，优选钾或锂，特别优选锂，这时碱即为LiHMDS。本专利技术中，所述的溶剂只要不阻碍反应，对原料有一定的溶解度之外，没有什么特别的限定，可以是：脂肪族烃类溶剂、芳香族烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，其中，所述的脂肪族烃类溶剂可为己烷和/或环己烷等，所述的芳香族烃类溶剂可为苯和/或甲苯等，所述的醚类溶剂可为二乙醚、四氢呋喃和乙二醇二甲醚等中的一种或多种。所述的溶剂特别优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为2~5ml/g。本专利技术中，所述的碱的用量可为本领域此类反应中的常规用量，本专利技术特别优选化合物2的摩尔量的1至3倍，优选1至1.5倍。本专利技术中，所述的二苯二硫醚的用量可为本领域此类反应中的常规用量，本专利技术特别优选化合物2的摩尔量的1至3倍，进一步优选1至1.5倍。本专利技术中，上述化合物2-1的制备方法中，反应温度可为本领域用YHMDS进行类似反应时的常规温度，本专利技术特别优选-78℃到0℃。本专利技术中，上述化合物2-1的制备方法中，反应时间可通过检测反应不再进行为止，通常在2小时至5小时。本专利技术中，上述化合物2-1的制备方法中，反应结束后，可通过简单的后处理方法如萃取和/或柱层析等得到纯度更高的产品。本专利技术优选在萃取结束后，直接进行下一步的反应。本专利技术还提供了一种如式1所示的药物中间体（(3R,7aS)-3-苯基-1,7a-二氢-5H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-酮）的制备方法，其包含下列步骤：步骤（1）：按照上述化合物2-1的制备方法制得化合物2-1；步骤（2）：将步骤（1）得到的化合物2-1进行氧化和消除反应，制得化合物1；上述化合物1的制备方法中，较佳的，步骤（1）反应结束后直接进行步骤（2）的反应，或者步骤（1）反应结束后，进行萃取，然后直接行步骤（2）的反应。步骤（2）中，所述的氧化反应和消除反应的方法和条件均可为本领域这两类反应的常规方法和条件。所述的氧化剂为本领域此类氧化反应常用的氧化剂，可为间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）、双氧水、过氧化氢脲和过氧化苯甲酰等中的一种或多种，优选双氧水和m-CPBA，更优选m-CPBA。氧化剂用量可为本领域此类氧化反应常用的氧化剂用量，可为化合物2-1摩尔量的1至3倍，优选1.5至2倍。步骤（2）中，氧化反应中，所用的溶剂可为本领域此类氧化反应常用的溶剂，可以是醚类（例如四氢呋喃和/或1,4-二氧六环），卤代烃类（例如二氯甲烷、氯仿）和/或酯类（例如乙酸乙酯），本专利技术特别优选二氯甲烷。溶剂与化合物2-1的体积质量比较佳的为3~5ml/g。步骤（2）中，所述的氧化反应的温度较佳的为-20℃~5℃。氧化反应时间可通过检测反应不再进行为止，通常在0.4小时至1小时。步骤（2）中，所述的消除反应中，溶剂较佳的为甲苯；溶剂与化合物2-1的体积质量比较佳的为5~10ml/g。消除反应中，所用的消除试剂较佳的为吡啶。消除试剂的用量较佳的为化合物2-1的摩尔量的2~6倍。步骤（2）中，所述的消除反应的温度较佳的为50℃~110℃。消除反应的时间可通过检测反应不再进行为止，通常在2小时至6小时。上述化合物1的制备方法，目标产物化合物1可以通过常规的方法处理反应液得到，但是考虑到化合物1的物理性质，可以通过萃取、蒸馏、和柱层析等方法得到。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术发现了一种新的合成策略来制备(3R,7a本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1所示的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：步骤(1)：将7.1ml的1mol/L的LiHMDS降温至‑78℃，滴加5.9mmol化合物2的THF溶液，滴加完毕于此温度下搅拌1h；随后滴加7.1mmol二苯二硫醚的THF溶液，滴加完毕于低温搅拌30min后自然升温至0℃，2h后反应完毕；加入饱和氯化铵淬灭反应液后以二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机相后干燥、蒸除溶剂得到化合物2‑1；

【技术特征摘要】
1.一种如式1所示的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：步骤(1)：将7.1ml的1mol/L的LiHMDS降温至-78℃，滴加5.9mmol化合物2的THF溶液，滴加完毕于此温度下搅拌1h；随后滴加7.1mmol二苯二硫醚的THF溶液，滴加完毕于低温搅拌30min后自然升温至0℃，2h后反应完毕；加入饱和氯化铵淬灭反应液后以二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机相后干燥、蒸除溶剂得到化合物2-1；步骤(2)：将步骤(1)得到的化合物2-1溶于二氯甲烷中，降温至-15℃滴加7mmol的m-CPBA的二氯甲烷溶液，滴加完毕搅拌30min；加入30ml饱和碳酸氢钠搅拌20min，随后以二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤后干燥、蒸除溶剂后溶于甲苯中，加入4g吡啶搅拌至反应结束；反应液以二氯甲烷萃取，合并有机相后以饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到的化合物12.一种如式1所示的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：步骤(1)：将59ml的1mol/L的LiHMDS降温至-78℃，滴加49mmol化合物2的THF溶液，滴加完毕于此温度下搅拌1h；随后滴加59.1mmol二苯二硫醚的THF溶液，滴加完毕于低温搅拌30min后自然升温至0℃，2h后反应完毕；加入饱和氯化铵淬灭反应液后以二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机相后干燥、蒸除溶剂得到化合物2-1；...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚旻，袁哲东，杨玉雷，张浩宇，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31