吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物制造技术

一种缀合物，其包含从连接两个PBD单元的系链连接的PBD二聚体，其中所述接头具有式(A1)：(式(A1))其中R

Azole benzo two aza and conjugates thereof

A conjugate, which contains a connection from the two PBD unit chain two PBD dimer, wherein the connector has type (A1): (- (A1) R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)，特别是涉及具有连接至细胞结合剂的接头基团的吡咯并苯并二氮杂卓。专利技术背景吡咯并苯并二氮杂卓一些吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)具有识别和结合特异性DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素安曲霉素发现于1965年(Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。从那时起，已报道了许多天然存在的PBD，并且对于各种类似物，已发开了超过10种合成路线(Thurston等,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.和Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski等,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(Konishi等,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose等,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto等,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi等,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、泊罗霉素(porothramycin)(Tsunakawa等,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、普拉卡素(prothracarcin)(Shimizu等,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara等,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh等,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(Leber等,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))以及托马霉素(Arima等,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下通式结构：它们的不同之处在于其芳香族A环和吡咯并C环两者中的取代基的数目、类型和位置以及C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，所述N10-C11位置为负责烷基化DNA的亲电中心。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环朝向A环观察时，所述位置为其提供右手扭转。这给予它们适当的三维形状以用于具有B型DNA的小沟的等螺旋性，从而导致在粘合位点处的紧密贴合(Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag，NewYork，第3-11页(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因此使其具有作为抗肿瘤剂的用途。特别有利的吡咯并苯并二氮杂卓化合物由Gregson等(Chem.Commun.1999,797-798)描述为化合物1，并且由Gregson等(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)描述为化合物4a。也已知为SJG-136的这种化合物如下示出：已经公开了其他二聚PBD化合物，诸如WO2005/085251中具有C2芳基取代基的那些,一个实例是：这些化合物已被证明是高度有用的细胞毒性剂。抗体-药物缀合物已经建立抗体疗法以用于靶向治疗患有癌症、免疫和血管生成病症的患者(Carter,P.(2006)NatureReviewsImmunology6：343-357)。使用用于细胞毒性或细胞抑制剂(即在癌症治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的药物)的局部递送的抗体-药物缀合物(ADC)(即免疫缀合物)，靶向药物部分到肿瘤的递送，以及在其中的细胞内积累，而这些未缀合药剂的系统性施用可导致对正常细胞以及所试图消除的肿瘤细胞不可接受的毒性水平(Xie等(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3)：281-291；Kovtun等(2006)CancerRes.66(6)：3214-3121；Law等(2006)CancerRes.66(4):2328-2337；Wu等(2005)NatureBiotech.23(9)：1137-1145；LambertJ.(2005)CurrentOpin.inPharmacol.5：543-549；HamannP.(2005)ExpertOpin.Ther.Patents15(9)：1087-1103；Payne,G.(2003)CancerCell3:207-212；Trail等(2003)CancerImmunol.Immunother.52：328-337；Syrigos和Epenetos(1999)AnticancerResearch19：605-614)。由此试图以最低的毒性达到最大的功效。设计和改进ADC的努力集中在单克隆抗体(mAb)的选择性以及药物作用机制、药物连接、药物/抗体比(负载量)和药物释放特性(Junutula等,2008bNatureBiotech.,26(8)：925-932；Dornan等(2009)Blood114(13)：2721-2729；US7521541；US7723485；WO2009/052249；McDonagh(2006)ProteinEng.Design&Sel.19(7)：299-307；Doronina等(2006)Bioconj.Chem.17：114-124；Erickson等(2006)CancerRes.66(8)：1-8；Sanderson等(2005)Clin.CancerRes.11：843-852；Jeffrey等(2005)J.Med.Chem.48：1344-1358；Hamblett等(2004)Clin.CancerRes.10：7063-7070)。药物部分可通过包括微管蛋白结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制的机制影响其细胞毒性和细胞抑制效应。一些细胞毒性药物在缀合至大型抗体或蛋白质受体配体时倾向于失活或活性减小。在ADC中的PBD二聚PBD已作为药物缀合物中的药物被公开。例如，在WO2011/130598中，公开了具有用于连接至细胞结合剂(诸如抗体)的接头基团的二聚体PBD化合物并且通常通过接头基团上的酶的作用切割，其中接头基团连接至可用N10位置中的一个。相比之下，在WO2011/130613和WO2011/130616中，公开了具有用于连接至细胞结合剂(诸如抗体)的接头基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(A)的缀合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.12 GB 1416112.91.一种具有式(A)的缀合物：其中：D代表基团D1或D2：虚线指示C2与C3之间任选存在双键；当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：(ia)C5-10芳基，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；(ib)C1-5饱和的脂族烷基；(ic)C3-6饱和的环烷基；(id)其中R31、R32和R33中的每一个独立地选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基，其中R2基团中碳原子的总数目不超过5；(ie)其中R35a和R35b中的一个是H并且另一个选自：苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；以及(if)其中R34选自：H；C1-3饱和的烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；(ig)卤素；当C2与C3之间存在单键时，R2是其中R36a和R36b独立地选自H、F、C1-4饱和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R16a和R16b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；Z是N或CH；D’代表基团D’1或D'2：其中虚线指示C2’与C3’之间任选存在双键；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn以及卤素；R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn以及卤素；Y具有式A1：RN1选自H和C1-4烷基；L是连接至细胞结合剂的接头；CBA是所述细胞结合剂；n为在0至48范围内选择的整数；Q是：其中QX是使得Q是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；而且(a)R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；或者(b)R10和R11在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或者(c)R10是H并且R11是OSOzM，其中z是2或3，并且M是单价的药学上可接受的阳离子；R和R’各自独立地选自任选地取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，并且任选地就基团NRR’而言，R和R’与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4、5、6或7元杂环；其中R16、R17、R19、R20、R21以及R22分别如针对R6、R7、R9、R10、R11以及R2所定义的；其中T和T”独立地选自单键或C1-9亚烷基，其中链可插入有一个或多个杂原子例如O、S、N(H)、NMe，前提条件是在X与X'之间的最短原子链中的原子数为3至12个原子；并且X和X’独立地选自O、S和N(H)。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中R9是H。3.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中R6是H。4.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中R7是OR7A，其中R7A是任选取代的C1-4烷基。5.根据权利要求4所述的缀合物，其中R7A是Me。6.根据权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中X是O。7.根据权利要求1至6中任一项所述的缀合物，其中T选自单键、C1和C2亚烷基。8.根据权利要求7所述的缀合物，其中T是C1亚烷基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中D是D2。10.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是C5-7芳基。11.根据权利要求10所述的缀合物，其中R12是苯基。12.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是C8-10芳基。13.根据权利要求10至12中任一项所述的缀合物，其中R12具有一至三个取代基。14.根据权利要求10至13中任一项所述的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟代、氯代、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代以及甲基-苯硫基。15.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是C1-5饱和的脂族烷基。16.根据权利要求15所述的缀合物，其中R2是甲基、乙基或丙基。17.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是C3-6饱和的环烷基。18.根据权利要求17所述的缀合物，其中R2是环丙基。19.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是具有以下式的基团：20.根据权利要求19所述的缀合物，其中R2基团中碳原子的总数目不超过4。21.根据权利要求20所述的缀合物，其中所述R2基团中碳原子的总数目不超过3。22.根据权利要求19至21中任一项所述的缀合物，其中R31、R32和R33中的一个是H，并且另外两个基团选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。23.根据权利要求19至21中任一项所述的缀合物，其中R31、R32和R33中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。24.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是具有以下式的基团：25.根据权利要求24所述的缀合物，其中R12是以下基团：26.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是具有以下式的基团：27.根据权利要求26所述的化合物，其中R34选自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。28.根据权利要求27所述的化合物，其中R34选自H和甲基。29.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在单键，并且R2是：30.根据权利要求29所述的缀合物，其中R36a和R36b均是H。31.根据权利要求29所述的缀合物，其中R36a和R36b均是甲基。32.根据权利要求29所述的缀合物，其中R36a和R36b中的一个是H，并且另一个选自C1-4饱和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基是任选取代的。33.根据权利要求29所述的缀合物，其中不是H的R36a和R36b的基团选自甲基和乙基。34.根据权利要求1至33中任一项所述的缀合物，其中R10是H，并且R11是OH。35.根据权利要求1至33中任一项所述的缀合物，其中R10和R11在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键。36.根据权利要求1至35中任一项所述的缀合物，其中R16、R17、R19、R20、R21、D’、X’以及T’分别与R6、R7、R9、R10、R11、D、X以及T相同。37.根据权利要求1至36中任一项所述的缀合物，其中Q是氨基酸残基。38.根据权利要求1至36中任一项所述的缀合物，其中Q是二肽残基。39.根据权利要求38所述的缀合物，其中所述二肽残基选自：NH-Phe-Lys-C＝O、NHVal-Ala-C＝O、NHVal-Lys-C＝O、NHAla-Lys-C＝O、NH-Val-Cit-C＝O、NH-Phe-Cit-C＝O、NH-Leu-Cit-C＝O、NH-Ile-Cit-C＝O、NH-Phe-Arg-C＝O以及NH-Trp-Cit-C＝O。40.根据权利要求39所述的缀合物，其中Q选自NH-Phe-Lys-C＝O、NH-Val-Cit-C＝O或NH-Val-Ala-C＝O。41.根据权利要求1至40中任一项所述的缀合物，其中n是0与16之间的整数。42.根据权利要求1至41中任一项所述的缀合物，其中n是0与8之间的整数。43.根据权利要求1至42中任一项所述的缀合物，其中n是8。44.根据权利要求1至43中任一项所述的缀合物，其中基团L包含衍生自亲电子官能团的部分，所述亲电子官能团选自(i)马来酰亚胺基团(ii)活化的二硫化物，(iii)活性酯，诸如NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)酯、HOBt(N-羟基苯并三唑)酯、卤代甲酸酯及酸性卤化物；(iv)烷基及苄基卤化物，诸如卤代乙酰胺；以及(v)醛、酮、羧基。45.根据权利要求1至43中任一项所述的缀合物，其中L具有式:-LA-(CH2)m-(L1)其中m是0至6；并且LA选自：其中Ar表示C5-6亚芳基。46.根据权利要求45所述的缀合物，其中LA选自LA1-1和LA3-2。47.根据权利要求45或权利要求46所述的缀合物，其中m是2、3或5。48.根据权利要求1至43中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·威尔逊·霍华德，史蒂芬·约翰·格雷格森，让诺埃尔·勒维，
申请(专利权)人：麦迪穆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB