大环RIP2激酶抑制剂制造技术

技术编号:15396549 阅读:145 留言:0更新日期:2017-05-19 11:10
本发明专利技术涉及大环化合物和含所述化合物的组合物,其用作激酶抑制剂、特别是用作RIP2和/或其突变体的抑制剂,用于诊断、预防和/或治疗RIP2‑激酶相关疾病。此外,本发明专利技术提供使用所述化合物,例如作为药物或诊断剂的方法。

Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors

The present invention relates to macrocyclic compounds and compositions containing said compounds, used as kinase inhibitors, especially as inhibitors of RIP2 and / or its mutants, for the diagnosis, prevention and / or treatment of RIP2 related diseases kinase. In addition, the present invention provides methods of using the compounds, such as drugs or diagnostic agents.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环RIP2激酶抑制剂专利
本专利技术涉及大环化合物和含所述化合物的组合物,其用作激酶抑制剂、特别是用作RIP2和/或其突变体的抑制剂,用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病。此外,本专利技术提供使用所述化合物,例如作为药物或诊断剂的方法。专利技术背景蛋白激酶构成结构相关的酶的大家族,这些酶在细胞中负责控制众多信号传导过程。已经显示它们在包括增殖、细胞代谢、细胞存活、细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞运动等在内的大多数细胞功能中是关键调节器。由于蛋白磷酸化缺乏控制所致的信号转导不受控制已经涉及多种疾病,包括例如癌症、炎症、变态反应、免疫疾病、CNS障碍以及血管生成。在蛋白激酶家族中,一个具体的实例是包括RIP2的受体-相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶。RIP2(受体相互作用蛋白2)也被称为含Card的Ice-相关激酶(CARDIAK)、CARD3(C-端胱天蛋白酶募集域3)、受体相互作用蛋白激酶2(RIPK2)或Rip-样相互作用Clarp激酶(RICK)。RIP2激酶由通过中间(IM)区域连接的N-端激酶域和C-端半胱天冬酶-募集域(CARD)组成(Curr.Med.Chem.(2005)4,35-42))。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD的蛋白(诸如核苷酸寡聚结构域蛋白(NucleotideOligomerizationDomainProteins)、NOD1和NOD2)间的相互作用(J.Biol.Chem.(2000)275,27823-27831及EMBOreports(2001)2,736-742)。NOD1和NOD2为由特定的细菌肽聚糖基元活化的细胞质受体,其在先天性免疫监视中起重要作用。在细胞内细菌暴露时,NOD1或NOD2与蛋白激酶RIP2结合以协调NF-κB(核因子κB)-介导的细胞因子应答。一旦与NOD1/2结合,RIP2会经历Tyr474(Y474)上的自磷酸化,并起分子支架功能将参与NF-κB和MAPK活化的其他激酶(TAK1、IKKα/β/γ)连接在一起(NatureReviewsImmunology(2006)6,9-20)。NOD1/2和RIP2均为调节NF-κB的基因,且它们的活化如此引起正反馈回路,其中NOD1/2:RIP2的活化刺激进一步的活化和进一步的炎症。另外,多种炎症介导素激活NOD1/2和RIP2表达,包括TNF(肿瘤坏死因子)和IFN(干扰素)。除NF-κB途径活化之外,NOD1/2:RIP2复合物刺激自体吞噬、杀菌活性、MHCII类的呈递和MAPK(促分裂原活化的蛋白激酶)活化。总之,该通路调节先天免疫系统以帮助调整适当的免疫应答来消灭进犯的病原体。RIP2-依赖性的发信号失调已经与自身炎症性疾病相关联。NOD2等位基因功能损失的患者容易发展为克罗恩病,一种胃肠道的炎性障碍(Am.J.Hum.Genet.(2002)70,845-857和MicrobesandInfection(2009)11,912-918)。与之相反,NOD2功能增强突变体与其他炎性疾病有遗传性关联,所述炎性疾病诸如Blau综合征/早发性结节病(EOS)、特征为眼色素层炎的儿科肉芽肿病、皮炎和关节炎(NatureGenetics(2001)29,19-20和CurrentRheumatologyReports(2005)7,427-433)。NOD1中的突变体与哮喘(Hum.Mol.Genet.(2005)14,935-941)和早发性和肠外炎性肠病(Hum.Mol.Genet.(2005)14,1245-1250)有关。遗传和功能研究也已经表明RIP2-依赖性的发信号在多种其它肉芽肿障碍、诸如结节病(JournalofClinicalImmunology(2009)29,78-89)和韦格纳肉芽肿(DiagnosticPathology(2009)4,23)中的作用。功能损失多态性和功能增强突变体均引起炎性疾病这一事实可能是由于NOD2作为变阻器起作用来帮助维持正常的免疫自身稳定这一事实。炎症发信号信号途径之间缺乏协调影响炎性障碍的发展,且NOD1/2:RIP2活化平衡对该协调很重要。克罗恩病和结节病的治疗目前依赖于宽的、非特异性的免疫学抑制(例如,皮质类固醇)或依赖于费用和副作用显著的特异性细胞因子抑制(例如,抗-TNF疗法)。然而,治疗不够理想,因为不是所有活性剂都同样有效,疾病在长时间范围内发生,且不是所有活性剂在同一患者中都保持有效。已显示RIP2Y474自身磷酸化事件对于有效的NOD2发信号是必需的,且其在最常见的与克罗恩病相关的功能损失的NOD2等位基因的存在下不发生。该自身磷酸化受非高选择性激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼抑制,表明RIP2的酪氨酸激酶活性在炎性疾病的治疗中可以特异性地靶向(GenesDev.(2010)1,2666-77)。已经报道了若干临床病例,其有关吉非替尼或厄洛替尼治疗对清除银屑病或减少关节炎症状或与代谢综合征相关的胰岛素抵抗性的2型糖尿病有效(TheOncologist(2013)18:e3-e5)。在建立的慢性炎性肠病的小鼠模型中,通过小分子SB203580对RIP2活性的抑制有效减少了所诱导的-结肠炎(JBiolChem.(2005)15,14981-14988)。然而这些小分子中没有主要和选择性地靶向RIP2。因此本专利技术的目的是提供可以特异性阻断RIP2-依赖性促炎发信号的强效的、选择性的小分子RIP2激酶活性抑制剂,由此在特征为增加的和/或失调的RIP2激酶活性的自身炎症性疾病中提供治疗益处。我们现已发现大环吡唑并嘧啶和咪唑并哒嗪及本专利技术的药学可接受的组合物可用于治疗炎性障碍、特别是克罗恩病、肠疾病、结节病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘和胰岛素抵抗性2型糖尿病、溃疡性结肠炎、狼疮、眼色素层炎、blau综合征、肉芽肿性炎症、特别是贝赫切特病、多发性硬化和与RIP2激酶活性相关的疾病(即RIP2-激酶相关疾病)。专利技术概述我们已经令人惊讶地发现本文描述的大环化合物起RIP2激酶抑制剂作用,且因此在RIP2-激酶相关疾病的诊断、预防和/或治疗中非常有用。在第一个目的中,本专利技术提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药(pro-,pre-drug)、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物,其中R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;其中当A2为N时,R1和R5不同时为-H;R5连接于Z1或Z5,且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5;其中所述-C1-6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N‑氧化物形式或溶剂化物,

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.17 EP 14185130.31.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物,其中R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;其中当A2为N时,R1和R5不同时为-H;R5连接于Z1或Z5,且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代;R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代;R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4;R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代;R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2;R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7;X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-;其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代;X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-;其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代;Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环,其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子;所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子,其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het8是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子;其中,所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;其中,当R1是-H时,Het8的至少一个杂原子连接到X1,Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N;且A1和A2各自独立地选自是C和N。2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;其中,当A2是N时,R1和R5不同时是-H;R5连接到Z1或Z5,且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代;R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代;R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4;R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代;R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2;R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7;X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-;X2选自-O-CH2-、-S-CH2-和-NR2-CH2-;Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环,其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子;所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子,其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het8是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子;其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;其中当R1是-H时,Het8的至少一个杂原子连接至X1;Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N;且A1和A2各自独立地选自C和N。3.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;其中,当A2是N时,R1和R5不同时是-H;R5连接到Z1或Z5,且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代;R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代;R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6环烷基、-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4;R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代;R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2;R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7;X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-;其中,所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代;X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-;其中,-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代;Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环,其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子;所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子,其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;且Het8是二价3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子;其中所述杂原子的至少一个连接至X1;其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N;且A1和A2各自独立地选自C和N。4.式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物,其中R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;R5连接于Z1或Z5,且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2...

【专利技术属性】
技术研发人员:J·霍夫拉克P·布罗姆P·本德里特尔
申请(专利权)人:昂科迪塞恩股份有限公司
类型:发明
国别省市:法国,FR

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