可溶性鸟苷酸环化酶活化剂及它们的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂及它们在药物组合物(主要是局部施用的眼用组合物)中的用途。所述药物组合物用于降低哺乳动物物种动物的眼内压。

Novel soluble guanylate cyclase activating agents and their use

The present invention relates to activators of the soluble guanylate cyclase of the general formula (I) and their use in pharmaceutical compositions (mainly topically applied ophthalmic compositions). The pharmaceutical composition is used to reduce intraocular pressure in mammal species animals.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂及它们的用途
本专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂、其药学上可接受的盐、药物组合物、它们的制备方法以及它们在医药中的用途，主要是局部给药的眼用组合物。所述药物组合物用于在哺乳动物物种动物中降低眼内压(IOP)。本专利技术还涉及给药该药物组合物至哺乳动物物种动物，包括人，用于降低IOP，包括由青光眼或高眼压引起的升高的IOP。
技术介绍
青光眼是视神经病变，其导致视觉功能随时间不可逆地丧失。青光眼是世界上导致失明的第二大原因。预测到2020年，全世界有大约8千万人患青光眼(QuigleyandBroman，BrJOphthalmol2006)。通常，但不总是，青光眼与升高的IOP有关，升高的IOP是该疾病重要的危险因素。高眼压，即尚未发展造成不可逆的青光眼损伤的与升高的IOP相关的病症，代表青光眼的最初阶段。已经设计用于治疗青光眼和高眼压的治疗剂来降低IOP(其仍然是该疾病的唯一、经证实可治疗的危险因素)。目前用于治疗青光眼和高眼压的药物包括前列腺素类似物(例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素)、β-肾上腺素能阻滞剂(例如，噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)、α-肾上腺素能激动剂(例如，溴莫尼定、对氨基可乐定(paraamino-clonidine))、拟副交感神经药(例如毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰胆碱酯酶抑制剂)、拟交感神经药(例如，肾上腺素、双特戊酰基-肾上腺素)、碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺、布林佐胺)。眼内的压力(IOP)是由眼房水生成和眼房水外流的平衡决定的。普遍认为的是，升高的IOP是由于受损的眼房水外流造成的。因此，增加眼房水外流的化合物优选用于降低青光眼和高眼压患者的IOP。前列腺素类似物、拟交感神经药和拟副交感神经药是通过增加房水外流来降低IOP，而β-阻滞剂、α-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂是通过降低眼房水生成来降低IOP。前列腺素类似物造成不希望的作用，例如增加的结膜充血和虹膜色素沉着。拟副交感神经药诱导不希望的适应性变化，导致视力模糊。拟交感神经药也可刺激眼房水生成，这部分抵消了其对眼房水外流的作用，并因此限制了它们对IOP调节所产生的效果。一些抗青光眼药物，例如，噻吗洛尔，产生全身作用。这些不良事件可导致较差的患者顺应性并可能需要放弃药物治疗。因此，仍然需要鉴定和开发抗青光眼药物，其具体提高眼房水从眼中排出，并优选地，具有更有限的不良事件性质。在眼的两个主要眼房水流出路径中，该常规/小梁流出路径代表了更有吸引力的靶点，因为其是导致高眼压的外流阻塞部位。如Ellis综述(CellPhysiolBiochem2011)，已经证明一氧化氮供体和鸟苷酸环化酶活化剂在人、兔和猴中降低IOP。一氧化氮是可溶性鸟苷酸环化酶的内源性活化剂，所述酶本身催化作为第二信使分子的环状GMP的产生。所述一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环状GMP路径在IOP调节中的作用是公认的(Ellis，CellPhysiolBiochem2011)。这一路径的组分，例如负责内源性生成一氧化氮的内皮型和神经元型一氧化氮合酶，存在于流出路径组织。因此，刺激sGC代表了新的眼部抗-高血压方法，无论通过提高眼房水的排出来降低IOP是否是由调节小梁网或施勒姆管细胞的细胞体积(Ellis，CellPhysiolBiochem2011)或小梁网收缩力(StumpffandWiederholt，Ophthalmologica2000)所导致的。已经提出在小梁流出路径中细胞体积和/或结构收缩性的调节作为IOP调节的机理。在美国专利号5,652,236中，请求保护通过给药鸟苷酸环化酶抑制剂来降低哺乳动物眼内的IOP的方法。在该背景下，令人惊讶的是，发现鸟苷酸环化酶活化剂也降低IOP。
技术实现思路
本专利技术涉及新的化合物，其为sGC的2-吡啶哌啶羧酸活化剂。具体地，本专利技术涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐:其中:R1选自H和-C1-3烷基；R2和R3各自独立地选自H和卤素；R4选自H、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-4环烷基、-O-(CH2)p-氧杂环丁烷基、和-O-(CH2)p-四氢呋喃基；X和Y各自为CH；或如果X为N，则Y为CH；或如果Y为N则X为CH；A不存在或为O；R5选自-C1-4烷基、-C3-4环烷基、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)m-四氢呋喃基、-(CH2)m-氧杂环丁烷基、-C2-5烷基-OH、-C2-5烷基-OCH3和-CO-R6；R6选自-C1-6烷基和-C3-6环烷基，任选取代有-OH、-OCH3、-CN、COOH或-F，或R6为-(CH2)m-四氢呋喃基或-(CH2)m-氧杂环丁烷基，或R6为(CH2)m-4至5-元杂环；n为1或2；m为0或1；且p为0或1。本专利技术化合物是sGC的活化剂。因此，本专利技术涉及用于活化sGC的方法，所述方法包括将细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。本专利技术还进一步涉及使用本专利技术化合物或包含本专利技术化合物的药物组合物来活化sGC活性并治疗与其有关的障碍的方法。在一个实施方案中，本专利技术涉及治疗sGC介导的疾病或障碍的方法，其包括向有此需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。这种sGC-介导的疾病或障碍包括与较差的眼房水排出或升高的眼内压有关的疾病或障碍。这种疾病或障碍包括但不限于，青光眼和高眼压。在一个实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，其包含式(I)的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。具体地，本专利技术涉及用于治疗sGC介导的疾病或障碍的药物组合物，其中所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本专利技术涉及治疗由眼内压导致的眼部病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。仍然更进一步地，本专利技术涉及降低哺乳动物眼内压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更进一步地，本专利技术涉及治疗青光眼的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。还进一步地，本专利技术涉及治疗高眼压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人。在一个实施方案中，本专利技术涉及本文所述化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，具体地用于治疗眼内压，包括但不限于青光眼或高眼压。具体地，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在一个实施方案中，本专利技术涉及本文所述化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗眼部疾病或障碍。本专利技术提供本专利技术化合物，其用于治疗眼部疾病或障碍、具体地为本文所列举的疾病或障碍。本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗眼部障碍。在一个实施方案中，本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质的用途。更具体地，本专利技术提供了本文所述化合物在治疗眼部疾病或障碍、具体地为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.19 US 62/052,5371.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:其中:R1选自H和-C1-3烷基；R2和R3各自独立地选自H和卤素；R4选自H、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-4环烷基、-O-(CH2)p-氧杂环丁烷基、和-O-(CH2)p-四氢呋喃基；X和Y各自为CH；或如果X为N，则Y为CH；或如果Y为N则X为CH；A不存在或为O；R5选自-C1-4烷基、-C3-4环烷基、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)m-四氢呋喃基、-(CH2)m-氧杂环丁烷基、-C2-5烷基-OH、-C2-5烷基-OCH3和-CO-R6；R6选自-C1-6烷基和-C3-6环烷基，任选取代有-OH、-OCH3、-CN、COOH或-F，或R6为-(CH2)m-四氢呋喃基或-(CH2)m-氧杂环丁烷基，或R6为(CH2)m-4至5-元杂环；n为1或2；m为0或1；且p为0或1。2.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为:1-(6-(2-((4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；(S)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(2-((4-(1-(2-羧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；或1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸。3.药物组合物，其包含根据权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。4.用于降低哺乳动物中升高的眼内压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。5.治疗青光眼的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。6.治疗高眼压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。7.权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗升高的眼内压的药物中的用途。8.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：AMJ布洛特，N多迪克，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB