吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物制造技术

一种具有式(A)的缀合物：其中Y选自式A1和A2：Z

Azole benzo two aza and conjugates thereof

A conjugate with a form (A) in which the Y is selected from the formula A1 and A2:Z

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)，特别是涉及具有连接至细胞结合剂的接头基团的吡咯并苯并二氮杂卓。专利技术背景吡咯并苯并二氮杂卓一些吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)具有识别和结合特异性DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素安曲霉素发现于1965年(Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。从那时起，已报道了许多天然存在的PBD，并且对于各种类似物，已发开了超过10种合成路线(Thurston等,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.和Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski等,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(Konishi等,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose等,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto等,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi等,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、泊罗霉素(porothramycin)(Tsunakawa等,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、普拉卡素(prothracarcin)(Shimizu等,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara等,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh等,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(Leber等,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))以及托马霉素(Arima等,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下通式结构：它们的不同之处在于其芳香族A环和吡咯并C环两者中的取代基的数目、类型和位置以及C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，所述N10-C11位置为负责烷基化DNA的亲电中心。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环朝向A环观察时，所述位置为其提供右手扭转。这给予它们适当的三维形状以用于具有B型DNA的小沟的等螺旋性，从而导致在粘合位点处的紧密贴合(Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag，NewYork，第3-11页(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因此使其具有作为抗肿瘤剂的用途。特别有利的吡咯并苯并二氮杂卓化合物由Gregson等(Chem.Commun.1999,797-798)描述为化合物1，并且由Gregson等(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)描述为化合物4a。也已知为SJG-136的这种化合物如下示出：已经公开了其他二聚PBD化合物，诸如WO2005/085251中具有C2芳基取代基的那些,一个实例是：这些化合物已被证明是高度有用的细胞毒性剂。抗体-药物缀合物已经建立抗体疗法以用于靶向治疗患有癌症、免疫和血管生成病症的患者(Carter,P.(2006)NatureReviewsImmunology6：343-357)。使用用于细胞毒性或细胞抑制剂(即在癌症治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的药物)的局部递送的抗体-药物缀合物(ADC)(即免疫缀合物)，靶向药物部分到肿瘤的递送，以及在其中的细胞内积累，而这些未缀合药剂的系统性施用可导致对正常细胞以及所试图消除的肿瘤细胞不可接受的毒性水平(Xie等(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3)：281-291；Kovtun等(2006)CancerRes.66(6)：3214-3121；Law等(2006)CancerRes.66(4):2328-2337；Wu等(2005)NatureBiotech.23(9)：1137-1145；LambertJ.(2005)CurrentOpin.inPharmacol.5：543-549；HamannP.(2005)ExpertOpin.Ther.Patents15(9)：1087-1103；Payne,G.(2003)CancerCell3:207-212；Trail等(2003)CancerImmunol.Immunother.52：328-337；Syrigos和Epenetos(1999)AnticancerResearch19：605-614)。由此试图以最低的毒性达到最大的功效。设计和改进ADC的努力集中在单克隆抗体(mAb)的选择性以及药物作用机制、药物连接、药物/抗体比(负载量)和药物释放特性(Junutula等,2008bNatureBiotech.,26(8)：925-932；Dornan等(2009)Blood114(13)：2721-2729；US7521541；US7723485；WO2009/052249；McDonagh(2006)ProteinEng.Design&Sel.19(7)：299-307；Doronina等(2006)Bioconj.Chem.17：114-124；Erickson等(2006)CancerRes.66(8)：1-8；Sanderson等(2005)Clin.CancerRes.11：843-852；Jeffrey等(2005)J.Med.Chem.48：1344-1358；Hamblett等(2004)Clin.CancerRes.10:7063-7070)。药物部分可通过包括微管蛋白结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制的机制影响其细胞毒性和细胞抑制效应。一些细胞毒性药物在缀合至大型抗体或蛋白质受体配体时倾向于失活或活性减小。在ADC中的PBD二聚PBD已作为药物缀合物中的药物被公开。例如，在WO2011/130598中，公开了具有用于连接至细胞结合剂(诸如抗体)的接头基团的二聚体PBD化合物并且通常通过接头基团上的酶的作用切割，其中接头基团连接至可用N10位置中的一个。相比之下，在WO2011/130613和WO2011/130616中，公开了具有用于连接至细胞结合剂(诸如抗体)的接头基团的二聚体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(A)的缀合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(A)的缀合物：及其盐和溶剂合物，其中：D代表基团D1或D2：虚线指示C2与C3之间任选存在双键；当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：(ia)C5-10芳基，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；(ib)C1-5饱和的脂族烷基；(ic)C3-6饱和的环烷基；(id)其中R31、R32和R33中的每一个独立地选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基，其中R2基团中碳原子的总数目不超过5；(ie)其中R35a和R35b中的一个是H并且另一个选自：苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；以及(if)其中R34选自：H；C1-3饱和的烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；(ig)卤素；当C2与C3之间存在单键时，R2是其中R36a和R36b独立地选自H、F、C1-4饱和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R16a和R16b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3以及卤素；而且(a)R10是H，并且R11是OH或ORA，其中RA是C1-4烷基；或者(b)R10和R11在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或者(c)R10是H并且R11是OSOzM，其中z是2或3，并且M是单价的药学上可接受的阳离子；或者(d)R11是OH或ORA，其中RA是C1-4烷基并且R10选自：(d-i)(d-ii)(d-iii)其中RZ选自：(z-i)(z-ii)OC(＝O)CH3；(z-iii)NO2；(z-iv)OMe；(z-v)葡糖苷酸；(z-vi)-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-RZC，其中-C(＝O)-X1-NH-和-C(＝O)-X2-NH-代表天然氨基酸残基并且RZC选自Me、OMe、OCH2CH2OMe；Y选自式A1和A2：Z1是C1-3亚烷基；Z2是C1-3亚烷基；Q是：其中QX是使得Q是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；L是连接至细胞结合剂的接头；CBA是所述细胞结合剂；n是0与48之间的整数；R和R’各自独立地选自任选地取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，并且任选地就所述基团NRR’而言，R和R’与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4、5、6或7元杂环；R8是：(a)独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3以及卤素；或者是(b)具有式A*：其中：D’代表基团D’1或D2：其中虚线指示C2’与C3’之间任选存在双键；R17独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3以及卤素；R″是C3-12亚烷基，其中链可插入有一个或多个杂原子例如O、S、N(H)、NMe和/或芳香族环例如苯或吡啶，所述环是任选取代的；并且X和X’独立地选自O、S和N(H)；并且R22、R16、R19、R20以及R21分别如针对R2、R6、R9、R10以及R11所定义的。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中R9是H。3.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中R6是H。4.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中D是D2。5.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中D是D1，C2与C3之间存在双键，并且R2是C5-7芳基。6.根据权利要求5所述的缀合物，其中R12是苯基。7.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中D是D1，C2与C3之间存在双键，并且R2是C8-10芳基。8.根据权利要求5至7中任一项所述的缀合物，其中R12具有一至三个取代基。9.根据权利要求5至8中任一项所述的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟代、氯代、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代以及甲基-苯硫基。10.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中D是D1，C2与C3之间存在双键，并且R2是C1-5饱和的脂族烷基。11.根据权利要求10所述的缀合物，其中R2是甲基、乙基或丙基。12.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是C3-6饱和的环烷基。13.根据权利要求12所述的缀合物，其中R2是环丙基。14.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中D是D1，C2与C3之间存在双键，并且R2是具有以下式的基团：15.根据权利要求14所述的缀合物，其中R2基团中碳原子的总数目不超过4。16.根据权利要求15所述的缀合物，其中所述R2基团中碳原子的总数目不超过3。17.根据权利要求14至16中任一项所述的缀合物，其中R31、R32和R33中的一个是H，并且另外两个基团选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。18.根据权利要求14至16中任一项所述的缀合物，其中R31、R32和R33中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。19.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中D是D1，C2与C3之间存在双键，并且R2是具有以下式的基团：20.根据权利要求19所述的缀合物，其中R12是以下基团：21.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中D是D1，C2与C3之间存在双键，并且R2是具有以下式的基团：22.根据权利要求21所述的缀合物，其中R34选自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。23.根据权利要求22所述的缀合物，其中R34选自H和甲基。24.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中D是D1，C2与C3之间存在双键，并且R2是：25.根据权利要求24所述的缀合物，其中R36a和R36b均是H。26.根据权利要求24所述的缀合物，其中R36a和R36b均是甲基。27.根据权利要求24所述的缀合物，其中R36a和R36b中的一个是H，并且另一个选自C1-4饱和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基是任选取代的。28.根据权利要求24所述的缀合物，其中不是H的R36a和R36b基团选自甲基和乙基。29.根据权利要求1至28中任一项所述的缀合物，其中R10是H，并且R11是OH。30.根据权利要求1至28中任一项所述的缀合物，其中R10和R11在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键。31.根据权利要求1至28中任一项所述的缀合物，其中R11是OH或ORA并且R10选自:32.根据权利要求1至31中任一项所述的缀合物，其中-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-选自：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-和-Val-Cit-。33.根据权利要求32所述的缀合物，其中-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-选自：-Phe-Lys-和-Val-Ala-。34.根据权利要求31至33中任一项所述的缀合物，其中R11是OMe。35.根据权利要求1至34中任一项所述的缀合物，其中R8是OR8A，其中R8A是任选取代的C1-4烷基。36.根据权利要求35所述的缀合物，其中R8A是Me。37.根据权利要求1至34中任一项所述的缀合物，其中R8具有式A*。38.根据权利要求37所述的缀合物，其中X和X’是O。39.根据权利要求37或权利要求38所述的缀合物，其中R”是C3-7亚烷基。40.根据权利要求39所述的缀合物，其中R”是C3亚烷基或C5亚烷基。41.根据权利要求37至40中任一项所述的缀合物，其中R17是OR17A...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·威尔逊·霍华德，
申请(专利权)人：麦迪穆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB