用于治疗癌症的组合制造技术

技术编号:15396266 阅读:388 留言:0更新日期:2017-05-19 07:21
本发明专利技术公开了在有需要的受试者(例如,人)中治疗癌症的组合,所述组合包括治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,以及长春花生物碱或其药学上可接受的盐。该受试者可处于癌症的非常高风险或高风险中,且不响应于作为单一治疗给药的任何药物。患有癌症的受试者也可为至少一种化疗治疗难以治愈的,或处于用化疗进行治疗后的复发中,或这二者。所述癌症可为恶性血液病如白血病或淋巴瘤,或实体瘤癌症如胰腺癌、肺癌和结肠癌。

Combinations for the treatment of cancer

The present invention discloses in need of subjects (e.g., people) in combination for the treatment of cancer, the combination comprises a therapeutically effective amount of the type (I) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Changchun flower alkaloids or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The subjects were at a very high risk or high risk of cancer, and were not responsive to any drug administered as a single treatment. Patients with cancer can also be treated for at least one chemotherapy, incurable, or relapsed after treatment with chemotherapy, or the two. The cancer can be a malignant hematologic disease, such as leukemia or lymphoma, or solid tumors such as pancreatic, lung, and colon cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的组合
本专利技术主要涉及治疗学和药物化学的领域,且更具体地涉及一些脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂与一些长春花生物碱的组合在治疗癌症中的用途,所述癌症包括例如,白血病、淋巴瘤和实体细胞肿瘤。
技术介绍
当下正在研究多种咪唑并吡嗪化合物以用于抑制脾酪氨酸激酶(Syk)的活性。Syk是非受体酪氨酸激酶,其在多种类型的细胞中的免疫受体-和整合素-介导的信号传导中起着关键作用,所述细胞类型包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、T细胞、自然杀伤细胞、血小板和破骨细胞。据报道,Syk在经B细胞受体的信号传导中起着重要作用,其已知为B细胞中的重要的生存信号。因此,抑制Syk活性可用于治疗一些类型的恶性血液病。这种恶性血液病的实例包括癌症,例如B细胞淋巴瘤和白血病。而且,存在关于一些实体癌(肿瘤)细胞系中Syk表达的报告。这些实体癌肿瘤的实例包括胰腺癌、肺癌、结肠癌和结肠直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌。此外,抑制Syk活性被认为可用于治疗其他疾病和病症,包括炎性疾病(例如,类风湿性关节炎)、过敏性疾病和自身免疫性疾病。已经发现抑制Syk活性的一种这样的化合物或其药学上可接受的盐,其用式I表示:该式的化合物具有化学名6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺。该化合物及其合成已被描述于美国专利号8,450,321和8,455,493中,将其全部引入本文作为参考,特别在于制备该化合物的方法。参见例如,美国专利号8,450,321的实施例1和2。长春花生物碱为20世纪50年代发现的衍生自长春花(Madagascarperiwinkle)植物的药物的亚组,且具有多种用途,包括治疗糖尿病、高血压和癌症。对这些适应症正在使用或正开发约10(十)种长春花生物碱,包括用于临床肿瘤用途的4种主要的长春花生物碱:长春碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛。这些主要长春花生物碱中的每一种都已报告引起了严重副作用,最显著为神经病。更常见的长春花生物碱之一为长春新碱(VCR),也被称为醛基长春碱(leurocristine),且以安可平为名销售。如同其它长春花生物碱,长春新碱作为有丝分裂抑制剂可用于癌症化疗且常用于非霍奇金病的标准护理方案CHOP(环磷酰胺、羟基柔红霉素(也称为多柔比星)、安可平(长春新碱)和泼尼松),或用于B-细胞淋巴瘤的R-CHOP(CHOP与(也称为利妥昔单抗)的组合)。然而,长春新碱也与另一种长春花生物碱一样具有多种严重的副作用,最严重的副作用为化疗-诱导的周围神经病,其为进行性、持久的,通常不可逆的神经病。该神经病可如此严重,以至于导致长春新碱使用的减少或甚至停止。所需要的是在有此治疗需要的受试者中治疗对抑制Syk有响应的疾病的方法,包括在可被认为有患该疾病风险、标准治疗难以治愈和/或标准治疗后复发的受试者中进行治疗,其中仅使用Syk抑制剂的治疗方案不抑制细胞活性,尤其是对于可对继发于治疗方案的神经病敏感的受试者,其中该治疗方案包含标准给药水平的长春新碱或长春花生物碱。
技术实现思路
本专利技术提供了在有此需要的受试者中治疗癌症的方法,其包括向所述受试者给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐,其与长春花生物碱或其药学上可接受的盐组合:在一些实施方案中,所述受试者为患有对Syk活性有响应的癌症的人。在另一实施方案中,所述受试者为具有表达Syk的实体癌肿瘤的人。在一些实施方案中,所述受试者为具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合的人。在一个实施方案中,所述受试者为具有17p缺失、TP53突变或其组合的人。在另一实施方案中,所述受试者为具有NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失,或其任意组合的人。在一些实施方案中,所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、desoxyvincaminol、vincaminol、长春布宁、长春蔓晶和长春内日定及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,至少一种长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、desoxyvincaminol、vincaminol、长春布宁、长春蔓晶和长春内日定及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及其药学上可接受的盐。在其它实施方案中,所述长春花生物碱选自长春新碱和长春碱及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,所述长春花生物碱为长春新碱及其药学上可接受的盐。在另一实施方案中,所述长春花生物碱为长春碱及其药学上可接受的盐。本文还提供在有需要的受试者中治疗癌症的方法,包括向受试者给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐;和治疗有效量的长春花生物碱或其药学上可接受的盐。本文还提供在有需要的受试者中治疗癌症的方法,包括向受试者给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐,和治疗有效量的长春花生物碱或其药学上可接受的盐,其中:所述受试者为没有正在经历任何其它抗癌治疗的人;且所述受试者(i)为至少一种抗癌治疗难以治愈的,或(ii)处于用至少一种抗癌治疗进行治疗后的复发中,或其组合。本文还提供附图和实施例,阐述了式I的化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的长春花生物碱或其药学上可接受的盐的组合,相比单一治疗或作为唯一药剂给药的单独的式I化合物或长春花生物碱,该组合在一些癌症以及其各自细胞系中的治疗作用具有出人意料的改善。在一些实施方案中,所述受试者没有正在经历任何使用一种或多种PI3K抑制剂的其它抗癌治疗。在一些实施方案中,该PI3K抑制剂可包括化合物A、B和C,它们的结构在以下提供:化合物A具有化学名(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮,化合物B命名为(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮,且化合物C为(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮。在一些实施方案中,所述受试者为至少一种抗癌治疗难以治愈的。在其它实施方案中,所述受试者处于用至少一种抗癌治疗进行治疗后的复发中。在一些实施方案中,约100mg至800mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐被给药于受试者,每天两次。在其它实施方案中,约200mg至400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐被给药于受试者,每天两次。在一个实施方案中,约400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐被给药于受试者,每天两次。在一个变型中,所述受试者为具有17p缺失、TP53突变或其组合的人;且约100mg至800mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐被给药于受试者,每天两次。在另一个变体中,所述受试者为具有17p缺失、TP53突变或其组合的人;且约200mg至400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐被给药于受试者,每天两次。在另一个变体中,所述受试者为具有17p缺失、TP53突变或其组合的人;且约400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐被给药于受试者,每天两次。在其它实施方案中,所述长春花生物碱或其药学上可接受的盐,以临床本文档来自技高网
...
用于治疗癌症的组合

【技术保护点】
在需要的人中治疗癌症的方法,包括向所述人给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐,和治疗有效量的长春花生物碱或药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.14 US 62/024,4241.在需要的人中治疗癌症的方法,包括向所述人给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐,和治疗有效量的长春花生物碱或药学上可接受的盐:2.权利要求1所述的方法,其中所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、desoxyvincaminol、vincaminol、长春布宁、长春蔓晶和长春内日定。3.权利要求2所述的方法,其中所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨。4.权利要求1所述的方法,其中所述长春花生物碱为长春新碱。5.权利要求1所述的方法,其中所述长春花生物碱为长春碱。6.权利要求1所述的方法,其中所述式(I)的化合物存在于药物组合物中,所述药物组合物包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。7.权利要求1所述的方法,其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在长春花生物碱或其药学上可接受的盐之前给药。8.权利要求1所述的方法,其中所述长春花生物碱或其药学上可接受的盐在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前给药。9.权利要求1所述的方法,其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和长春花生物碱或其药学上可接受的盐同时给药。10.权利要求1所述的方法,其中式I的化合物和长春花生物碱或它们的药学上可接受的盐被各自独立给药,其中式I的化合物被每天给药两次,且其中进一步,长春花生物碱被一周给药一次。11.权利要求1所述的方法,其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以100mg至800mg的剂量给药,且长春花生物碱或其药学上可接受的盐以约0.1mg-M2至1.5mg-M2的剂量给药。12.权利要求1所述的方法,其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以200mg至400mg的剂量给药,且长春花生物碱或其药学上可接受的盐以0.25mg-M2至1.0mg-M2的剂量给药,其中所述长春花生物碱选自长春新碱和长春碱。13.权利要求1所述的方法,其中患有癌症的人(i)为至少一种化疗治疗难以治愈的;或(ii)处于用化疗进行治疗后的复发中,或其组合。14.权利要求1所述的方法,其中所述人之前未进行过癌症治疗。15.权利要求1所述的方法,其中所述人具有17p缺失、TP53突变或其组合。16.权利要求15所述的方法,其中所述人进一步具有NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。17.权利要求1所述的方法,其中:所述长春花生物碱选自长春新碱和长春碱,且所述人(i)为至少一种抗癌治疗难以治愈的;或(ii)处于用至少一种抗癌治疗进行治疗后的复发中,或其组合。18.权利要求17所述的方法,其中所述人没有正在经历任何其它抗癌...

【专利技术属性】
技术研发人员:J迪保罗A克拉克
申请(专利权)人:吉利德科学公司
类型:发明
国别省市:美国,US

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1