一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法，包括：在氨基转移酶催化剂的作用下，式Ⅰ的酮类化合物与氨基供体反应，得到式Ⅱ的手性胺。所述方法简单易行，由相应酮化合物一步生成手性氨基化合物，大大缩短反应步骤，收率达70％‑90％，产品光学纯度高，ee值稳定在96％以上，工艺条件稳定，与传统化学方法相比，反应条件温和，避免了强氧化剂、强还原剂以及危险试剂的使用，反应时间短，制备成本低，且条件温和，对环境污染小。反应路线如下：

Chiral amino heterocyclic compound and preparation method of derivative thereof

Including the method, the invention relates to a preparation of chiral amino heterocyclic compounds and their derivatives in aminotransferase catalyst, ketones and amino donor type I reaction, chiral amine obtained type ii. The method is simple, the corresponding ketone compounds in one step synthesis of chiral amino compounds, greatly shorten the reaction steps, the yield was up to 70% 90%, high optical purity of products, stable EE value above 96%, stable process conditions, compared with the traditional chemical method, mild reaction conditions, avoid the use of strong oxidant, strong reducing agent and the risk of the reagent, short reaction time, low preparation cost, and mild conditions and less pollution to the environment. The reaction route is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法
本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法。
技术介绍
3-氨基吡咯烷衍生物及其光学异构体是合成大量手性药物的关键中间体，国内外目前已报道的化学合成3-氨基吡咯烷衍生物的路径较多，包括专利US4851418及J.M.C1992,35,1764报道的（S）-1-苄基-3-吡咯烷醇为起始原料的五步合成途径：该方法获得产物ee值为92%，由于该路径获得的产物光学纯度并不是很高，而且起始原料较为昂贵，因而目前国内并未见大规模化应用，同时，合成工艺中使用了有害试剂叠氮化钠，对操作设备及人员安全、三废处理等要求较高。US2004/0010017公开了以R-3-叔丁氧羰基吡咯烷为起始原料的两步合成途径：该方法虽然反应步骤短，但起始原料R-3-叔丁氧羰基吡咯烷同样非常昂贵，限制了其大批量生产应用。专利CN200710037261选用相对廉价的起始原料3-（N-乙氧羰基亚甲基氨基）丙酸乙酯，虽然也实现了R-(-)-1苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备，且产物ee值达到99%，但该方法涉及到手性拆分，目标产物得率的理论最大值只有50%，对产品浪费较大，而且合成过程需要经过缩合、环化、脱羧、肟化、还原、拆分等多步反应，过程相对繁琐。专利WO2004013097、WO2007112368和WO2008102720也分别报道了3-氨基吡咯烷及其衍生物的化学合成方法，反应过程涉及到有毒试剂盐酸羟胺关环、强还原试剂氢化锂铝还原、动力学拆分等过程，极大地限制了3-氨基吡咯烷及其衍生物的工业大规模化生产。在合成手性胺化合物方面，利用酶不对称合成是一种最经济且有效的方法，它的理论最大得率为100%，然而，目前直接利用生物酶生物催化不对称合成手性3-氨基吡咯烷及其衍生物的方法还未见报道。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，本专利技术一方面提供一种手性氨基杂环化合物的制备方法，包括：在氨基转移酶催化剂的作用下，式Ⅰ的酮类化合物与氨基供体反应，得到式Ⅱ的手性胺；反应路线如下：其中，X选自：O、S、NR2；n为0-3的整数；R1选自：H、OH、取代或未取代的C1-10的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的C6-12的芳基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；R2为H或氨基保护基团。优选的，所述的X为NR2；优选的，n为0、1、3；更优选的，n为1或3；最优选的，n为1；优选的，R1选自：H、OH、取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；更优选的，R1选自：H、取代或未取代的C1-3的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；在本专利技术的一个实施例中，R1为H；优选的，所述的氨基保护基团选自：C(O)OR3、SiR3、取代或未取代的苄基；但本领域技术人员可知，其他可用于上述制备方法的反应的常规氨基保护基团，也包含在本专利技术的保护范围内。R3选自：取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C1-6的烯基、取代或未取代的苄基；更优选的，所述的氨基保护基团选自：叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基；在本专利技术的一个实施例中，R2为H，所述的手性氨基化合物的制备方法还包括氨基上保护步骤。在本专利技术的一个优选实施例中，X为NR2，R2为氨基保护基团，n为1，R1为H，反应路线如下：优选的，所述的氨基转移酶为：1）来源于Aspergillusfumigatus（烟曲霉）或Chromobacteriumviolaceum（紫色色杆菌）的ω-转氨酶；2）将1）经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由其衍生的转氨酶。优选的，所述的氨基转移酶催化剂为氨基转移酶的液体溶液、冻干粉、固定化酶或固定化细胞；优选的，所述的氨基供体选自：异丙胺、丙氨酸或其盐、谷氨酸或其盐、苯乙胺；更优选的，所述的氨基供体为异丙胺、丙氨酸或其盐；在本专利技术的一个优选实施例中，所述的氨基供体为D-丙氨酸或L-丙氨酸或其盐；更优选的，所述的反应体系中还包括偶联辅酶体系以消除产物抑制，所述的偶联辅酶体系包括酶Ⅱ；优选的，所述的酶Ⅱ选自：乳酸脱氢酶LDH、丙酮酸脱羧酶PDA、醇脱氢酶ADH、甲酸脱氢酶FDH中的一种或多种；优选的，所述的酶Ⅱ的用量为0.001-1.0g/g式Ⅰ的酮类化合物，优选为0.005-0.5g/g式Ⅰ的酮类化合物；更优选的，所述的偶联辅酶体系中还包括辅酶再生体系，本领域常用辅酶再生体系，如葡萄糖脱氢酶GDH和葡萄糖，均可用于偶联辅酶的再生，本专利技术对此不做限定；在本专利技术的一个实施例中，所述的辅酶再生体系包括GDH和/或FDH。在本专利技术的另一个优选实施例中，所述的氨基供体为异丙胺；更优选的，所述的反应体系中不需要偶联辅酶体系来消除产物抑制。优选的，所述的氨基转移酶的用量为0.001-0.1g/g反应体系，更优选为0.001-0.05g/g反应体系，进一步优选为0.002-0.02g/g反应体系，最优选为0.002g/g反应体系或0.01g/g反应体系；优选的，所述的氨基供体的用量为1-10mol/mol式Ⅰ的酮类化合物，更优选为2-5mol/mol式Ⅰ的酮类化合物，最优选为3-4mol/mol式Ⅰ的酮类化合物；优选的，所述的反应的温度为25-45℃，更优选为30-40℃；优选的，所述的反应的pH为6.0-9.0，更优选为7.0-8.0；优选的，所述的反应的时间为8-20h，更优选为15-20h；优选的，所述的反应的介质为水性、水性-醇、醇反应介质；更优选的，所述的反应介质为水性缓冲溶液介质；在本专利技术的一个实施例中，所述的反应介质为磷酸盐缓冲液，pH为6.0-9.0；反应介质的用量为10-100ml/g式Ⅰ的酮类化合物，更优选为30-80ml/g式Ⅰ的酮类化合物，进一步优选为40-60ml/g式Ⅰ的酮类化合物；在本专利技术中，所述的式Ⅱ的手性胺如式Ⅲ或Ⅳ所示：在本专利技术的一个实施例中，所述的手性胺为式Ⅲ所示的构型，所述的氨基转移酶为：1）来源于Aspergillusfumigatus（烟曲霉）的ω-转氨酶；2）将1）经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由其衍生的转氨酶。在本专利技术的另一个实施例中，所述的手性胺为式Ⅳ所示的构型，所述的氨基转移酶为：1）来源于Chromobacteriumviolaceum（紫色色杆菌）的ω-转氨酶；2）将1）经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由其衍生的转氨酶。优选的，所述的反应体系中还包括转氨酶辅酶，所述的转氨酶辅酶优选为磷酸吡哆醛；所述的转氨酶辅酶的用量为1×10-3-1×10-2mol/mol式Ⅰ的酮类化合物，优选为5×10-3-1×10-2mol/mol式Ⅰ的酮类化合物，更优选为8×10-3-1×10-2mol/mol式Ⅰ的酮类化合物；在本专利技术的一个优选实施例中，所述的方法包括：加入式Ⅰ的酮类化合物、pH为7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性氨基杂环化合物的制备方法，包括：在氨基转移酶催化剂的作用下，式Ⅰ的酮类化合物与氨基供体反应，得到式Ⅱ的手性胺；反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种手性氨基杂环化合物的制备方法，包括：在氨基转移酶催化剂的作用下，式Ⅰ的酮类化合物与氨基供体反应，得到式Ⅱ的手性胺；反应路线如下：其中，X选自：O、S、NR2；n为0-3的整数；R1选自：H、OH、取代或未取代的C1-10的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的C6-12的芳基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；R2为H或氨基保护基团。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的X为NR2；和/或，所述n为0、1、3；和/或，R1选自：H、OH、取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；和/或，所述的氨基保护基团选自：C(O)OR3、SiR3、取代或未取代的苄基；R3选自：取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C1-6的烯基、取代或未取代的苄基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氨基转移酶为ω-转氨酶，具有：1)来源于Aspergillusfumigatus或Chromobacteriumviolaceum的ω-转氨酶；2)将1)经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由其衍生的转氨酶。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氨基转移酶催化剂为氨基转移酶的液体溶液、冻干粉、固定化酶或固定化细胞；和/或，所述的氨基供体选自：异丙胺、丙氨酸或其盐、谷氨酸或其盐、苯乙胺。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的氨基供体为D-丙氨酸或L-丙氨酸或其盐；优...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯·盖吉，卢江平，刘芳，张娜，刘治，王祖建，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，凯莱英生命科学技术天津有限公司，天津凯莱英制药有限公司，凯莱英医药化学阜新技术有限公司，吉林凯莱英医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12