一种Dolastatin 10衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术属药物制备技术领域，涉及一种Dolastatin 10衍生物I、其制备方法及其应用。本发明专利技术的Dolastatin 10衍生物I；其中，R

Dolastatin 10 derivative, preparation method and application thereof

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparation, and relates to a Dolastatin I 10 derivatives, preparation method and application thereof. The invention of the Dolastatin 10 derivative I; among them, R

【技术实现步骤摘要】
一种Dolastatin10衍生物、其制备方法及应用
本专利技术属药物制备
，涉及一种Dolastatin10衍生物，具体涉及一种Dolastatin10衍生物I、其制备方法及其应用。
技术介绍
Dolastatin10具有显著的抗肿瘤活性，但因毒性强、副作用大而使其应用受到限制。该化合物通过抑制微管蛋白和微管依赖性的GTP水解，导致细胞周期终止和细胞凋亡。Pfizer的研究人员通过合成一系列dolastatin10的类似物，对其与微管的结合方式进行了研究，共结晶复合物显示该化合物结合与微管α,β-亚基的交界处，N-端靠近长春花碱结合区域，C-端靠近GTP/GDP交换结合位点。除了具有微管抑制作用外，研究还发现，dolastatin10和其类似物还具有抗血管生成作用。以auristatin-PE和auristatin-PYE为代表的一系列C-端修饰化合物与dolastatin10相比虽然毒性减弱，但临床实验中表现出明显的副作用导致它们依然未能获得临床使用。Dolastatin10和其合成类似物的临床应用受到了限制。dolastatin10的研究带来了突破性的进展得益于Miyazaki等人的研究成果。他们发现去除N-端dolavalin中的一个甲基获得的去甲基类似物6活性与dolastatin10相比仅有微弱降低。Senter等人利用这一成果，通过连接链将去甲基类似物与单抗相连，设计了ADC。这一设计理念为，发现了具有高活性和可临床使用的ADC因此，Dolastatin10衍生物及其组合物的显著抗肿瘤活性，发展其作为新型的抗癌药物或与其它抗癌药物联合应用的新药，将具有很大的市场，亦将产生较大的社会效益和经济效益。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种与现有技术完全不同的，具有抗肿瘤作用的dolastatin10衍生物I及其制备方法和应用。本专利技术的dolastatin10衍生物I为一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，为研发抗癌药物打开了一个新的研究方向，拓展了dolastatin10衍生物抗癌药物的研究范围。本专利技术提供了如下式的dolastatin10衍生物I；其中，R1独立地优选自氢、卤素或C1～C6的烷氧基或烷基。所述的C1～C6的烷氧基或烷基优选甲氧基和异丙基。其中，R2优选自氢、卤素或C1～C6的烷氧基。所述的R1、R2和R3独立地优选自氢或卤素。所述的R1、R2和R3独立地更优选自氟或氯，且R1、R2和R3不同时为氢。所述的dolastatin10衍生物I优选如下情况：R1、R2、R3为氢；或者，R1为氟，R2、R3为氢；或者，R1为氢，R2为氟以及R3为氢；或者，R1为氢，R2为氯以及R3为氟；或者，R1为氢，R2为氢以及R3为氯；或者，R1为异丙基，R2为氢以及R3为氢；或者，R1为甲氧基，R2为氢以及R3为氯；或者，R1为氢，R2为氢以及R3为氟；或者，R1为氢，R2为氢以及R3为叔丁基；或者，R1为氢，R2为氢以及R3为苯基。本专利技术还提供了一种dolastatin10衍生物I的制备方法，其中，R1、R2和R3均如上所述。所述的缩合反应可为本领域常规的此类缩合反应本专利技术特别优选如下反应条件：所述的溶剂优选极性非质子性溶剂。所述的极性非质子性溶剂优选四氢呋喃、吡啶、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜中的一种或多种。所述的缩合剂可为本领域此类反应常用的脱水剂，优选二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、甲基膦酸酐、乙基膦酸酐、正丙基膦酸酐、丙膦酸环酸酐(T3P)和苯并三唑基磷酸二乙酯中的一种或多种，更优选1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐和/或1-羟基苯并三唑。所述的碱可为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选吡啶、三乙胺、N,N-二甲胺基吡啶和二异丙基乙胺(DIEA)中的一种或多种。所述的缩合反应的反应温度优选-15℃～100℃，更优选0℃～30℃所述的缩合反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物II消失时作为反应的终点，优选反应1～120小时反应结束，更优选反应24～48小时反应结束。所述的缩合反应结束后还可包括后处理过程，以进一步纯化得到的dolastatin10衍生物I。所述的后处理过程可为本领域常规的后处理过程，优选包括如下步骤：本专利技术还提供了dolastatin10在制备抗肿瘤药物中的应用。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术提供了一种与现有技术完全不同的，具有抗肿瘤效果的dolastatin10衍生物I，为鬼臼衍生物类抗癌药物的研发提供了一个新方向。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本专利技术实施例涉及的化合物：实施例1(S)-2-((S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanamido)-N-((3R,4S,5S)-3-methoxy-1-((S)-2-((1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-(3-phenylazetidin-1-yl)propyl)pyrrolidin-1-yl)-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethylbutanamide1的制备A：tert-butyl3-phenylazetidine-1-carboxylate将化合物5(400mg,1.0mmol,1.00eq)和苯硼酸(244mg,2.0mmol,2.00eq)溶于干燥1,2-二氧六环中，加入Cs2CO3(650mg,2.0mmol,2.00eq)，110℃反应24小时；恢复室温，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂进行柱层析，得无色油状物1A180mg，收率77％；B：tert-butyl(S)-2-((1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-(3-phenylazetidin-1-yl)propyl)pyrrolidine-1-carboxylate化合物1A(22mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入1mL三氟乙酸，室温反应半小时后，蒸出溶剂，油泵干燥两小时后，以干燥四氢呋喃溶解，加入二异丙基乙胺(40uL,0.27mmol,3.00eq)，pyAop(70mg,0.14mmol,1.5eq)，化合物8(25mg,0.1mmol,1.00eq)，室温反应18小时。蒸干溶剂，乙酸乙酯/石油醚(1:1)为洗脱剂进行柱层析，得无色油状物1B30mg，收率81％制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下通式的Dolastatin 10衍生物I，

【技术特征摘要】
1.具有如下通式的Dolastatin10衍生物I，其中，R1、R2、R3独立地选自氢、苯环、卤素或C1～C6的烷氧基。2.如权利要求1所述的Dolastatin10衍生物I，其特征在于：R1和R2独立地选自氢、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基；R3选自氢、卤素或C1～C6的烷氧基。3.如权利要求1所述的Dolastatin10衍生物I，其特征在于：所述的Dolastatin10衍生物I中，R1、R2、R3为氢；或，R1为氟，R2、R3为氢；或，R1为氢，R2为氟以及R3为氢；或，R1为氢，R2为氯以及R3为氟；或，R1为氢，R2为氢以及R3为氯；或，R1为异丙基，R2为氟以及R3为氢；或，R1为甲氧基，R2为氢以及R3为氯；或，R1为氢，R2为氢以及R3为氟；或，R1为氢，R2为氢以及R3为叔丁基；或，R1为氢，R2为氢以及R3为苯基。4.一种如权利要求1～3任一项所述的Dolastatin10衍生物I的制备方法，其特征在于：包括步骤：通过文献路线制备化合物6，6脱除Boc保护后与化合物8进行缩合得到化合物9；9与化合物11分别脱除Boc和叔丁基后进行缩合；5.如权利要求4所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，闫琪，张伟，任素梅，王玉杰，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31