吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式制造技术

本发明专利技术涉及作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物的晶型、其制备方法及其在医药上的应用，还涉及含有这些晶型的药物组合物和它们用于制备治疗糖尿病和/或糖尿病相关疾病的药物的用途。

Crystalline form of a glucose derivative

The invention relates to a sodium dependent glucose transporter (SGLT) crystal type, glycosyl derivatives inhibitors, preparation method and application thereof in medicine, also relates to pharmaceutical compositions containing these polymorphs and their use for the preparation of a medicament for treating diabetes and / or diabetes related diseases.

【技术实现步骤摘要】
吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式
本专利技术涉及吡喃葡萄糖基衍生物的晶型和包含本专利技术晶型化合物的药物组合物，以及它们用于制备作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的药物的用途。
技术介绍
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependentglucosetransporters,SGLTs)；另一类是葡萄糖转运蛋白(glucosetransporters,GLUTs)。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管较远的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90％的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT-2主动转运至上皮细胞中，10％的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT-1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，这为通过抑制SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供事实依据。所以抑制SGLTs转运蛋白活性，可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，从而使血浆中葡萄糖浓度正常化，进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制，造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病、葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。目前，已上市的SGLTs抑制剂类药物有，卡格列净和达格列净等，主要用于治疗II型糖尿病和糖尿病并发症。本申请的申请人于2014年09月26日提交的申请PCT/CN2014/087587(WO2015043511)描述了一类吡喃葡萄糖基衍生物，以及其作为SGLTs抑制剂的应用，经试验证明，其中公开的实施例1化合物(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇对SGLTs的抑制作用明显，其结构如下：因此，将其内容整个作为本专利技术的参考文献。在进一步的研究过程中，本专利技术申请人通过立体选择性合成方法制备得到单一的(R)-型异构体，即(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，此化合物在药效活性等方面的性质显著优于其(S)-型异构体和(R,S)-非对映体混合物，按照本专利技术记载的合成方法所直接获得的(R)-型异构体为无定形形式。许多具有药物活性的有机化合物可以以一种以上的三维晶体结构进行结晶。也就是说，化合物可以以不同的结晶形式进行结晶，这一现象(相同的化学结构，不同的分子排列结构)被称为同质多晶现象(polymorphism)，具有这种不同晶型结构的化合物被称为多晶型物。特定有机药物化合物的多晶型物，由于各自的独特的三维结构，而具有不同的性质，如溶解性、吸湿性及稳定性等。虽然对于药物化合物来说主要考虑的是治疗功效，但是化合物的固态形式对于其开发同样重要。通常，药物研发者试图发现具有期望性质的结晶形式，期望性质例如令人满意的溶解度(包括溶出速率)、体内代谢动力学、储存稳定性、吸湿性、可配制性和再现性，它们全部可以影响药物的可加工性、制造和/或生物利用度。因此，发现具有这些所需性质中的一些或多种的结晶形式是药物开发所不可缺少的。已知无定形药物物质并不能很好地解决以上问题。例如无定形药物物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现无定形形式的物理与化学性质不稳定。因此，技术研发人员在药物的开发过程中，找到合适的晶型形式，许多上述问题可以得到解决。在商业可用的和药学上可接受的药物组合物的制备中，以结晶形式提供药物是非常重要的。但是，仅根据分子结构，通常无法预测特定有机药物化合物(化合物本身或盐形式)的结晶行为及结果，更不可能预测晶型本身的结构和性质，需要通过大量的实验探索才能得到有益的结果。探索可药用化合物的新晶型或多晶型物为提高医药产品的整体性能提供了机会，同时扩大了制剂科学家设计时可用的材料品种。因此，本专利技术主要是针对(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇及其溶剂化物的多晶型进行研究。
技术实现思路
本专利技术涉及(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，即化合物(I)及其乙醇化物(II)的晶型。本专利技术制备的三种晶型可以借助其特征X射线粉末衍射(XRPD)图谱、DSC曲线、拉曼光谱(Ramanspectrum)和傅立叶变换-红外光谱(FT-IRspectrum)等手段进行鉴定并与其它晶型区分。通过对这些晶型的性质研究，发现它们具有较好的溶解性质和优良的体内代谢动力学性质，口服给药吸收良好，具有较高的暴露量，半衰期理想，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的化合物的晶型

【技术特征摘要】
2015.11.06 CN 20151075828261.式(I)所示的化合物的晶型其为晶型A、晶型B或其组合，其中，所述晶型A具有以下特征中的至少一个：(1)其X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.36°±0.2°,12.97°±0.2°,18.12°±0.2°,18.86°±0.2°,20.24°±0.2°和24.09°±0.2°的衍射峰，或(2)其差示扫描量热曲线包含70.8℃±3℃的吸热峰，或(3)其拉曼光谱图包含在1610.51cm-1±1cm-1,801.70cm-1±1cm-1,725.87cm-1±1cm-1和331.60cm-1±1cm-1处的特征吸收峰，或(4)其傅立叶变换-红外光谱图包含在3425.84cm-1±5cm-1,3317.08cm-1±5cm-1,2979.45cm-1±5cm-1,2881.54cm-1±5cm-1,1581.67cm-1±2cm-1,1511.87cm-1±2cm-1,1299.92cm-1±2cm-1,1245.92cm-1±2cm-1,1177.23cm-1±2cm-1,1086.79cm-1±2cm-1,1040.14cm-1±2cm-1,824.08cm-1±2cm-1,806.54cm-1±2cm-1和521.91cm-1±2cm-1处的特征吸收峰；其中，所述晶型B具有以下特征中的至少一个:(1)其X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.65°±0.2°,14.30°±0.2°,18.08°±0.2°,22.38°±0.2°，23.27±0.2°，24.01°±0.2°和28.07°±0.2°的衍射峰，或(2)其差示扫描量热曲线包含98.1℃±3℃的吸热峰，或(3)其拉曼光谱图包含在1610.60cm-1±1cm-1,800.26cm-1±1cm-1和333.99cm-1±1cm-1处的特征吸收峰，或(4)其傅立叶变换-红外光谱图包含在3331.11cm-1±5cm-1,2981.09cm-1±5cm-1,2930.07cm-1±5cm-1,2899.78cm-1±5cm-1,2881.62cm-1±5cm-1,1612.08cm-1±2cm-1,1512.44cm-1±2cm-1,1247.61cm-1±2cm-1,1177.78cm-1±2cm-1,1082.94cm-1±2cm-1,1037.45cm-1±2cm-1,1023.57cm-1±2cm-1,801.45cm-1±2cm-1和522.52cm-1±2cm-1处的特征吸收峰。2.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.36°±0.2°,12.97°±0.2°,15.64°±0.2°,16.47°±0.2°,16.80°±0.2°,18.12°±0.2°,18.86°±0.2°,20.24°±0.2°,20.52°±0.2°,23.82°±0.2°,24.09°±0.2°和29.24°±0.2°的衍射峰。3.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.36°±0.2°,10.34°±0.2°,11.86°±0.2°,12.97°±0.2°,15.05°±0.2°,15.64°±0.2°,16.47°±0.2°,16.80°±0.2°,18.12°±0.2°,18.86°±0.2°,19.36°±0.2°,20.24°±0.2°,20.52°±0.2°,21.22°±0.2°,21.41°±0.2°,21.69°±0.2°,23.82°±0.2°,24.09°±0.2°,25.16°±0.2°,25.50°±0.2°,26.93°±0.2°,27.24°±0.2°,28.46°±0.2°,29.24°±0.2°,29.79°±0.2°,30.34°±0.2°,31.56°±0.2°,32.03°±0.2°,32.60°±0.2°,33.96°±0.2°,34.37°±0.2°,34.89°±0.2°,35.73°±0.2°,36.68°±0.2°,37.03°±0.2°,38.19°±0.2°和38.59°±0.2°的衍射峰。4.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.65°±0.2°,9.14°±0.2°,14.30°±0.2°,16.23°±0.2°,18.08°±0.2°,22.38°±0.2°,23.27°±0.2°，24.01°±0.2°，27.25°±0.2°和28.07°±0.2°的衍射峰。5.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.65°±0.2°,9.14°±0.2°,11.06°±0.2°,11.61°±0.2°,13.92°±0.2°,14.30°±0.2°,14.99°±0.2°,16.23°±0.2°,18.08°±0.2°,19.42°±0.2°,20.60°±0.2°,20.94°±0.2°,21.19°±0.2°,21.65°±0.2°,22.38°±0.2°,23.27°±0.2°,24.01°±0.2°,25.26°±0.2°,25.88°±0.2°,26.53°±0.2°,27.25°±0.2°,28.07°±0.2°,29.80°±0.2°,30.19°±0.2°,31.34°±0.2°,32.20°±0.2°,32.85°±0.2°,33.35°±0.2°,34.09°±0.2°,35.95°±0.2°,36.70°±0.2°,37.63°±0.2°,38.67°±0.2°,39.37°±0.2°和39.71°±0.2°的衍射峰。6.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾峥，伍武勇，曲桐，张宗远，邓炳初，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44