和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物制造技术

本发明专利技术披露了一种能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物，所述化合物上有对热中子捕获截面大的核素，并且该化合物能够和β淀粉样蛋白进行特异性结合，所述化合物的性质使其能够和中子捕获治疗装置结合使用以消除β淀粉样蛋白，同样地，用放射性元素

Compounds that specifically bind to amyloid beta proteins

The invention discloses a binding and beta amyloid protein specific compounds, the compounds have the thermal neutron capture nuclide big section, and the compound can and beta amyloid protein specific binding properties of the compounds which can and neutron capture therapy device using the beta elimination amyloid, similarly, with radioactive elements

【技术实现步骤摘要】
和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物、其制备方法及其制备药物的用途。
技术介绍
目前研究表明β淀粉样蛋白的沉积和阿尔兹海默症(AD)的发病机制有密切的关系，因此β淀粉样蛋白的检测以及如何消除或减少β淀粉样蛋白就成了研究的热点，为了进一步研究或消除β淀粉样蛋白，需要有一种能和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物。随着中子捕获治疗技术的发展，利用中子捕获治疗技术来消除β淀粉样蛋白能够有较高的靶向性和较好的治疗效果，然而目前尚未发现一种能和中子捕获治疗技术结合起来并能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术一方面提供了一种能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物，所述化合物为2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑，该化合物具有如结构式I所示的结构：其中，R1为-B(OH)2，R2为-NHCH3；并且R1中的硼元素是对热中子捕获截面大的核素10B。对热中子捕获截面大的核素包含但不限于10B、155Gd或157Gd。其中所述的对热中子捕获截面大的核素是指在相同能量的热中子照射下，中子捕获截面大于等于人体基本组成元素(C、H、O、N、P、S)的中子捕获截面的100倍及以上的核素，其中在相同能量的热中子照射下构成人体基本组成元素中的H的中子捕获截面最大，在热中子能量为0.025eV的条件下H的热中子捕获截面为0.2barn，10B的热中子捕获截面为3800barn，155Gd的热中子捕获截面为60700barn，而157Gd的热中子捕获截面为254000barn，均大于在相同能量的热中子照射下的H元素的热中子捕获截面的100倍。这种热中子捕获截面大的核素能够与热中子作用发生核反应，释放出至少一种有杀伤力的射线，该射线射程短，基本上只破坏和所述化合物特异性结合的β淀粉样蛋白的结构，而并不破坏其他正常组织，对正常组织的危害很小。10B核素在中子射线的照射下发生如下反应，放射能量：利用含硼(10B)化合物对热中子具有高捕获截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕获及核分裂反应产生4He和7Li两个重荷粒子。如反应式I所示，两荷电粒子的平均能量约为2.33MeV，具有高线性转移(LinearEnergyTransfer,LET)、短射程特征，α粒子的线性能量转移与射程分别为150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子则为175keV/μm、5μm，两粒子的总射程约相当于一个细胞大小，因此对于生物体造成的辐射伤害能局限在细胞层级。该化合物具有和β淀粉样蛋白特异性结合的性质，并且具有对热中子捕获截面大的核素10B，因此可以利用该化合物和β淀粉样蛋白形成结合物后，再利用中子捕获治疗装置产生的中子射束对所述结合物进行照射，中子和所述化合物中的10B元素发生核反应，产生的能量能够破坏β淀粉样蛋白的结构。优选的是，所述和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物中，所述化合物的R2中的碳元素为11C。11C作为一种放射性核素经常被用来标记化合物以供医学诊断和使用，本专利技术提供的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑具有和β淀粉样蛋白特异性结合的性质，用放射性核素11C标记该化合物后，所述化合物能够用于PET/CT中追踪判定β淀粉样沉积于脑部的部位，用来诊断AD。本专利技术另一方面提供了该能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的制备方法，结构式I所示的化合物由结构式II所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑制备而成：结构式I所示的能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物是2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑。优选的是，能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的制备方法中，由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑制备2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的方法包括：2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑经还原反应生成2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑的步骤；2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑加入甲醛反应生成2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑的步骤；2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑加入联硼酸频那醇酯反应生成2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑的步骤，其中所述联硼酸频那醇酯中的硼为10B；2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯被氧化剂氧化为由结构式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤。优选的是，2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑还可以通过以下反应由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑制备而成：由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑和联硼酸频那醇酯反应生成2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑的步骤，其中所述的联硼酸频那醇酯中的硼为10B；2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑被氧化剂氧化为2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤；2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑被还原剂还原为2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤；2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑、碘甲烷和三氟甲基磺酸银在高温条件下反应生成由结构式I所示的化合物2-(甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤。以上两种合成2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤中，结构式I中的化合物的10B来源于所使用的反应剂联硼酸频那醇酯中的10B，如上所述的，在制备如结构式I所示的化合物时，应根据实际应用需要的含10B化合物的纯度来选择反应剂联硼酸频那醇酯中含10B的联硼酸频那醇酯所需要的含量。另外，碘甲烷中的C可以为12C，也可以为11C。进一步优选的是，所述能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的制备方法中，所述碘甲烷中的碳为11C。由放射性标记的碘甲烷合成的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑也具有放射性，并且放射性的11C标记在结构式I所示的化合物的R2的甲胺基上。将结构式I所示的化合物用11C标记后可以利用其放射性结合正电子发射型计算机断层显像(PositronEmissionComputedTomography，简称PET)用以追踪β淀粉样蛋白沉积于脑部的部位，用以对AD诊断。需要说明的是，即便用11C标记了结构式I所示的化合物，所述化合物仍然具有和β淀粉样蛋白特异性结合的性质，并且所述化合物仍然含有对热中子捕获截面大的核素10B，因此用11C标记的结构式I所示的化合物仍然具有和中子捕获治疗装置结合以消除β淀粉样蛋白的性质。优选的是，所述能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的制备方法中，所述的氧化剂可以优选为偏高碘酸钠，或氧化性和偏高碘酸钠类似的其他氧化剂。本专利技术第三方面提供了2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑在制备与β淀粉样蛋白特异性结合的药物中的应用，由2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑制备的药物和β淀粉样蛋白形成结合物，再用中子捕获治疗装置放射的中子射线照射所述结合物，中子和10B元素反应产生的能量破坏β淀粉样蛋白。本专利技术第四方面提供了用11C标记的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑在制备β淀粉样蛋白PET显像剂中的应用。本专利技术的有益效果一方面是通过提供了一种能够和β淀粉样蛋白特异性结合的新化合物，实现了通过中子捕获治疗装置消除和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物，其特征在于，所述化合物具有如结构式I所示的结构：

【技术特征摘要】
2015.12.30 CN 20151102255951.一种和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物，其特征在于，所述化合物具有如结构式I所示的结构：其中，R1为-B(OH)2，R2为-NHCH3；并且R1中的硼元素是对热中子捕获截面大的核素10B。2.如权利要求1所述和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物，其特征在于，所述化合物的R2中的碳元素为11C。3.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物由结构式II所示的化合物制备而成：结构式II所示的化合物为2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，由结构式II所示的化合物制备所述的和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的方法包括：由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑经还原反应生成2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑的步骤；2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑加入甲醛反应生成2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑的步骤；2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑加入联硼酸频那醇酯反应生成2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑的步骤；2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸频哪醇酯被氧化剂氧化为由结构式I所示的化合物2-(4-甲胺基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘渊豪，
申请(专利权)人：南京中硼联康医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32