(2,2,2‑三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种 (2,2,2‑三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法。以邻溴氟苯及其衍生物为起始原料，在碱性条件下和三氟乙醇反应生成1‑溴‑2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯及其衍生物，得到的产物在金属试剂的作用下与硼酸酯反应得到式III化合物2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯硼酸及其衍生物。该合成方法路线较短、成本较低、易操作、产率较高。可用于工业扩大生产。

(2,2,2 three fluorine ethoxy) synthesis of phenylboronic acid compounds

The invention discloses a (2,2,2 three fluorine ethoxy) synthesis of phenylboronic acid compounds. With o-bromofluorobenzene and its derivatives as the starting material, generating 1 bromide under alkaline conditions and three fluorine 2 ethanol reaction (2,2,2 three fluorine ethoxy) benzene and its derivatives, the product obtained in metal reagent under reaction and boric acid ester compound of formula III 2 (2,2,2 three monofluoroacetate oxy) phenylboronic acid and its derivatives. The synthetic method has the advantages of short route, low cost, easy operation and high yield. Can be used for industrial expansion of production.

【技术实现步骤摘要】
(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法
本专利技术涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法。
技术介绍
(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸及其衍生物，特别是2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸及其衍生物是一类非常重要的医药中间体,因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注。如用于合成治疗或者预防蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)介导的疾病(比如糖尿病、肥胖症以及糖尿病相关疾病)、各类疼痛(钠通道调节剂、TRPM8调节剂等)、相关的中枢神经系统、胃肠道疾病、心血管疾病和感染性疾病的药物。目前，关于(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸及其衍生物的合成文献报道并不多。现有的一些合成方法收率偏低，且反应条件苛刻，生产成本高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：式III：(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法，包括步骤：(1)将式Ⅰ化合物与三氟乙醇反应以形成式Ⅱ化合物；(2)将式Ⅱ化合物与金属试剂和硼酸酯B(OR)3反应得式Ⅲ化合物；其中，R1，R2，R3，R4分别独立的选自：氢，C1-C3烷基，甲氧基，R选自C1-C3烷基。优选的，R1，R2，R3，R4均为氢。优选的，步骤(2)所述金属试剂指有机锂试剂或有机镁试剂。优选的，步骤(2)所述金属试剂为丁基锂试剂或异丙基氯化镁试剂。优选的，步骤(1)还包括步骤：a1：将式Ⅰ化合物、碱A和溶剂A加入反应容器中，搅拌；a2：向a1的反应体系中滴加三氟乙醇，滴加完成后，加热搅拌反应；a3：反应完成后的反应体系用水淬灭，充分搅拌后分层，依次萃取、洗涤，然后将有机层干燥、浓缩后得式Ⅱ化合物。优选的，步骤(2)还包括步骤：b1：惰性气体保护下，将步骤(1)得到的式Ⅱ化合物，硼酸酯和溶剂B在室温下加入反应容器中，冷却并搅拌反应；b2：向b1的反应体系中滴加金属试剂，滴加完成后，在低温下继续搅拌反应；b3：反应结束后加入盐酸水溶液终止反应，充分搅拌后分层，依次萃取、洗涤，然后将有机层干燥、浓缩后得式III化合物的粗品。b4：用溶剂C重结晶，得式III化合物。优选的，步骤(1)中溶剂A选自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、水中的任意一种或多种的混合；所述碱A选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种。优选的，式Ⅰ的化合物与三氟乙醇与碱A的摩尔比为1:1～3:1～5；优选的，步骤(2)中溶剂B选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、甲苯、二甲苯中的任意一种或多种的混合；硼酸酯选自硼酸三甲酯，硼酸三乙酯，硼酸三异丙酯中的任意一种。优选的，步骤(2)中式II化合物与金属试剂与硼酸酯的摩尔比为1:1～3:1～4。说明：本专利技术所称室温指20-30℃的温度，低温指一般不高于5℃，优选的不高于0℃。本专利技术所称“烷基”包括直链和支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基。本专利技术中式Ⅰ-式Ⅲ中，取代基-F，-OCH2CF3，在化合物的位置是不定的，相对溴来说可以是邻位，间位或对位，R1，R2，R3，R4的位置是苯环上除-Br或B(OH)2、-F或-OCH2CF3以外的其他位置上的取代基。本专利技术所达到的有益效果：本专利技术合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，所得中间体和最终产物都不需柱色谱纯化。本专利技术降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。特别是2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到，其通过利用便宜易得的邻溴氟苯生成2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯，再与硼酸酯反应得到2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸，填补了该领域的空白。附图说明图1是实施例1合成路线图。。具体实施方式下面结合附图对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。实施例1如图1所示，2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成方法，包括以下步骤：(1)2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的合成：将甲基四氢呋喃、邻溴氟苯和叔丁醇钾依次加至反应瓶中，甲基四氢呋喃与邻溴氟苯的体积重量比(mL/g)为5～20：1，再在室温下滴加三氟乙醇。所述的邻溴氟苯、三氟乙醇和叔丁醇钾的摩尔比为1：1～3:1～5。加热至50℃反应5小时。反应完全后，反应体系用水淬灭，充分搅拌后分层，依次萃取、洗涤，然后将有机层干燥、浓缩后得式Ⅱ化合物，即2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯，摩尔收率为96％；(2)2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成：氮气保护下将步骤(1)得到的2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯、硼酸酯以及甲基四氢呋喃依次加至反应瓶中，反应体系冷却至-15℃。甲基四氢呋喃与2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的体积重量比(mL/g)为5～30：1。异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液滴加至上述反应体系中并控制内温不超过-10℃，加毕，保持低温反应1小时。反应完全后，加入6M盐酸水溶液终止反应，充分搅拌后分层，依次萃取、洗涤，然后将有机层干燥、浓缩后得式III化合物的粗品。将式III化合物的粗品用异丙醇和水重结晶，得式III化合物，即2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸。进一步优选的，式II化合物与金属试剂与硼酸酯的摩尔比为1:1～3:1～4。，摩尔收率为85％，LC测得纯度大于95％。实施例22-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的合成将甲基四氢呋喃1L、邻溴氟苯100g和叔丁醇钾128g依次加至反应瓶中，再在室温下滴加三氟乙醇86g。加热至50℃反应5小时。反应完全后，反应体系用水淬灭，充分搅拌后分层，水相用乙酸乙酯萃取(1LX1)、合并的有机层用饱和食盐水洗涤(1LX2)，然后将有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩后得2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯粗品141g，摩尔收率为97％；LC测得纯度大于95％。实施例32-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的合成将甲基四氢呋喃10L、邻溴氟苯1000g和叔丁醇钾1281g依次加至反应瓶中，再在室温下滴加三氟乙醇862g。加热至50℃反应5小时。反应完全后，反应体系用水淬灭，充分搅拌后分层，依次用乙酸乙酯萃取(10LX2)、有机层用饱和食盐水洗涤(10LX2)，然后将有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩后得2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯粗品1399g，摩尔收率为96％；LC测得纯度大于95％。实施例42-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成氮气保护下将得到的2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯255g、硼酸异丙酯244g以及甲基四氢呋喃1.5L依次加至反应瓶中，反应体系冷却至-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式III：(2,2,2‑三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法，

【技术特征摘要】
1.式III：(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法，包括步骤：(1)将式Ⅰ化合物与三氟乙醇反应以形成式Ⅱ化合物；(2)将式Ⅱ化合物与金属试剂和硼酸酯B(OR)3反应得式Ⅲ化合物；其中，R1，R2，R3，R4分别独立的选自：氢，C1-C3烷基，甲氧基，R选自C1-C3烷基。2.根据权利要求1所述的(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法，其特征在于，R1，R2，R3，R4均为氢。3.根据权利要求1所述的(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述金属试剂指有机锂试剂或有机镁试剂。4.根据权利要求2所述的(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述金属试剂为丁基锂试剂或异丙基氯化镁试剂。5.根据权利要求1-4任一项所述的(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)还包括步骤：a1：将式Ⅰ化合物、碱A和溶剂A加入反应容器中，搅拌；a2：向a1的反应体系中滴加三氟乙醇，滴加完成后，加热搅拌反应；a3：反应完成后的反应体系用水淬灭，充分搅拌后分层，依次萃取、洗涤，然后将有机层干燥、浓缩后得式Ⅱ化合物。6.根据权利要求1-4任一项所述的(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)还包括步骤：b1：惰性气体保护下，将步骤(1)得到的式Ⅱ化合物，硼酸酯和溶剂B在室温下加入反应容器中，冷却并搅拌反应；b2：向b1的反应体系中滴加金属试剂，滴加完成后，在低温下继续搅拌反应；...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，马东旭，葛永辉，任雪景，许崇杰，
申请(专利权)人：苏州汉德创宏生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32